重水素代謝イメージング (DMI) によって評価された若い健康な男性の褐色脂肪組織 (BAT) におけるグルコース代謝

肥満と 2 型糖尿病の有病率は、過去数十年にわたって指数関数的に増加しており、個人および医療の経済的コストが相当なものになっています。 したがって、新しい予防および治療戦略の開発には、より多くの研究が必要です。

2009 年に、2-デオキシ-2-(18F)フルオロ-D-グルコース陽電子放出断層撮影法 (FDG-PET) を使用した調査結果により、成人の代謝的に活性な褐色脂肪組織 (BAT) の存在が確認され、それ以来、BAT は肥満およびメタボリックシンドロームの治療における潜在的な標的臓器。 交感神経系 (SNS) の活動の増加とそれに対応するノルエピネフリン (NE) の放出を通じて、寒さは BAT の最も強力な生理学的活性化因子の 1 つであるが、ナトリウム利尿ペプチド、BMP8b、COX2、胆汁酸、甲状腺ホルモンなどの他の刺激因子、FGF21、さらには生理活性食品成分が知られています。 活性化された BAT は、ミトコンドリア内膜の脱共役 (脱共役タンパク質 1 - UCP1 を介して) を介してエネルギー消費を増加させ、その結果、ATP 産生 (非震え熱発生) を犠牲にして電子の漏出と熱産生を引き起こします。これは、体温を維持するために進化的に開発されたメカニズムです。 年齢、性別、肥満度、インスリン抵抗性がBAT活性に関連していることが知られています。 さらに、活性化された BAT は一般的に、耐糖能、インスリン感受性を改善し、げっ歯類モデルの体重減少を促進し、ヒトにおける同様の効果への期待を引き起こします。 ただし、人間の in vivo BAT 代謝へのより深い洞察はまだ保証されています。 BAT は、主要な血管に沿って解剖学的に位置し、大きな臓器、前頸部、鎖骨下、腋窩、および鼠径窩を取り囲んでいます。 この提案された臨床研究では、研究者は、最大の BAT デポを構成することが知られている前頸部と鎖骨上領域を調べたいと考えています。

BAT が活性化されると、活性化されていない BAT と比較してグルコースと遊離脂肪酸の取り込みが大幅に増加するため、BAT 活性の in vivo 評価とヒトのイメージングに現在最も広く使用されている方法は FDG PET/CT です。 このよく知られたイメージング法は、放射性グルコース トレーサー 18FDG に依存して、グルコース消費量の多い組織を検出します。 BATを発動。 18FDG シグナルは、組織におけるグルコースの取り込みとリン酸化の分布を示します。 ただし、FDG PET イメージングは​​、空間的な代謝活動に関する情報も提供しません。また、FDG は組織に取り込まれたときにそれ以上代謝されないため、グルコースの下流のさまざまな代謝産物も提供しません。 さらに、FDG PET/CT に関連する放射線被ばくのために、健康な被験者における BAT の反復研究は限られています。

心臓代謝障害を予防および/または治療するためにBAT熱発生を標的とする真の可能性を明らかにするために、新しいin vivo法（できれば非侵襲的）が必要です。

このニーズに対応するために、重水素代謝イメージング (DMI) が潜在的なツールになる可能性があります。 DMI は、[6,6'- H ]-グルコースの経口投与後に代謝イメージングと同様に空間イメージングを可能にする、新しい非放射性、非侵襲的な方法です。 重水素は水素の安定同位体であり、さまざまな代謝物 (この場合はグルコース) に結合することができます。 このメソッドは、定量化できるグルコース取り込みから下流の代謝産物の代謝イメージングと 2 H MR スペクトルの生成を可能にします。 この方法は、それぞれ 4T と 11.7T での分光イメージングを使用して、ヒトとラットの脳の研究に既に適用されていますが、ヒト BAT のグルコース代謝を評価するために使用されたことはありません。

DMI から取得したスペクトルには、[2H] グルコース、[2H] 乳酸、[2H]-Glx のピークが含まれており、[4,4´-2H2] グルタミン酸、[4-2H] グルタミン酸、[4´-2H] からのシグナルが含まれています。 ]グルタミン酸、[4,4´-2H2]グルタミン、[4´-2H]グルタミン、[4´-2H]グルタミン、最後に[2H]水です。

標識された [2H] の生化学的経路は次のとおりです。 [6,6'-2H2]-グルコースが組織に取り込まれると、[2H] はまずピルビン酸に取り込まれ、解糖。 嫌気的環境下では、[3,3-2H]ピルビン酸は、乳酸脱水素酵素 (LDH) によって触媒されて [3,3-2H] 乳酸に変換されます。 [3,3-2H]ピルビン酸もミトコンドリアに輸送され、ピルビン酸デヒドロゲナーゼ (PDH) によって触媒されて [2,2-2H] アセチル-CoA に変換されます。 TCAサイクルに入ると、[4-2H]または[4,4-2H]クエン酸と[4-H]または[4,4-2H]α-ケトグルタル酸の中間体が生成されます。 後者はグルタミン酸と交換して[4-H]または[4,4-2H2]グルタミン酸を生成する可能性があります。 TCAサイクルから、2H標識が外れ、水分子のプロトンと交換して[2H]水を生成する可能性があります。

この提案された臨床試験の前に、研究者は最近、方法をテストするためにげっ歯類の研究を実施しました (データはまだ公開されていません)。

研究者らは、寒さに順応させたラットの肩甲骨間 BAT デポの DMI により、[6,6'-²H₂]-グルコース注入 (グルコース、グルタミン/グルタミン酸、乳酸、および水) 後にすべての [²H] 標識代謝物が増加することを示しています。温度中立ラットと比較して、寒冷順化ラットでは、グルタミン/グルタミン酸および乳酸産生が高くなり、取り込みとグルコース代謝が全体的に増加します。 これらの代謝物は、寒冷順化ラットにおける TCA サイクルフラックスの上昇と関連する嫌気性代謝の増加に起因する可能性があります。 研究者らは、これにより、DMI を使用してラットの活性化 BAT と非活性化 BAT を区別できることを示しています。 これらの調査結果は、水分含有量または血管新生の増加を示す熱中立ラットと比較して、寒冷順化ラットの平均脂肪/水分閾値の増加によって裏付けられています。 さらに、低温順化ラットの BAT 生検材料では、特定の熱発生マーカー脱共役タンパク質 1 (UCP1) mRNA 発現の堅牢な 13 倍の増加が見られました。

これらの結果は、ヒトにおけるBATのDMIが実現可能であることを示しています。

目的/展望 DMI を使用して、ヒトの BAT 活性を決定するためにこの方法を使用するために、健康な若い男性の無作為制御クロスオーバー デザインを使用して、ヒトの活性化および非活性化 BAT のグルコース代謝を評価および識別することができるかどうかを評価すること。

研究者らは、低温で活性化されたBATでは、取り込みと代謝の増加によって測定されるように、グルコース代謝が増加し、結果としてグルコース、グルタミン酸/グルタミン、および水分が増加すると仮定しています. さらに、げっ歯類の研究で観察されたように、グルコース代謝は好気性代謝から嫌気性代謝にシフトし、活性化BATでの乳酸産生が増加する可能性があります。

この非侵襲的で非放射性の方法は、BAT を標的とする薬剤の開発における重要なツールとなる可能性がある、将来のヒトにおける反復的な代謝イメージングへの道を開く可能性があります。 臨床環境での実装が比較的容易であり、利用可能な H 標識基質の範囲が広いことを考えると、DMI は、一般的に代謝イメージングのための広範な MRI モダリティになる可能性があります。