Metabolismus glukózy v hnědé tukové tkáni (BAT) u mladých zdravých mužů hodnocený pomocí zobrazování deuteria (DMI)

Prevalence obezity a diabetu 2. typu se v posledních desetiletích exponenciálně zvýšila, což vede k významným ekonomickým nákladům jak pro jednotlivce, tak pro zdraví. Proto je zapotřebí více výzkumu ve vývoji nových strategií prevence a léčby.

V roce 2009 ověřily nálezy pomocí 2-deoxy-2-(18F)fluor-D-glukózové pozitronové emisní tomografie (FDG-PET) přítomnost metabolicky aktivní hnědé tukové tkáně (BAT) u dospělých lidí a od té doby byla BAT revitalizována jako potenciální cílový orgán v léčbě obezity a metabolického syndromu. Díky zvýšené aktivitě sympatického nervového systému (SNS) a odpovídajícímu uvolňování norepinefrinu (NE) patří chlad mezi nejúčinnější fyziologické aktivátory BAT, ale další stimulační faktory, jako jsou natriuretické peptidy, BMP8b, COX2, žlučové kyseliny, hormony štítné žlázy , FGF21 a dokonce jsou známy bioaktivní složky potravin. Aktivovaná BAT zvyšuje energetický výdej prostřednictvím uncoupling (přes uncoupling protein 1 - UCP1) vnitřní mitochondriální membrány, což má za následek únik elektronů a produkci tepla na úkor produkce ATP (nechvějící se termogeneze), což je mechanismus evolučně vyvinutý k udržení tělesné teploty. Je známo, že věk, pohlaví, stupeň obezity a inzulinová rezistence jsou spojeny s aktivitou BAT. Kromě toho aktivovaná BAT obecně zlepšuje glukózovou toleranci, citlivost na inzulín a podporuje hubnutí u modelů hlodavců, což vyvolává naděje na podobné účinky u lidí. Hlubší vhled do metabolismu BAT in vivo u lidí je však stále oprávněný. BAT je anatomicky umístěna podél hlavních cév, obklopujících velké orgány, přední krk, subklavikulární, axilární a v tříselné jámě. V této navrhované klinické studii si výzkumníci přejí prozkoumat přední oblast krku a supraklavikulární oblast, o kterých je známo, že obsahují největší úložiště BAT.

Když je BAT aktivována, absorpce glukózy a volných mastných kyselin je výrazně zvýšena ve srovnání s neaktivovanými BAT, a proto nejrozšířenější metodou pro in vivo hodnocení aktivity BAT a zobrazování u lidí je v současnosti FDG PET/CT. Tento dobře známý způsob zobrazování spoléhá na radioaktivní indikátor glukózy 18FDG pro detekci tkání s vysokou spotřebou glukózy, např. aktivovaná BAT. Signál 18FDG poskytuje indikaci distribuce příjmu glukózy a fosforylace v tkáni. Zobrazování FDG PET však neposkytuje informace o prostorové metabolické aktivitě ani o různých metabolitech za glukózou, protože FDG není dále metabolizován, když je absorbován ve tkáni. Navíc vzhledem k radiační expozici spojené s FDG PET/CT jsou opakované studie BAT u zdravých subjektů omezené.

Nové metody in vivo (nejlépe neinvazivní) jsou opodstatněné, aby odhalily skutečný potenciál cílení termogeneze BAT k prevenci a/nebo léčbě kardiometabolických poruch.

K uspokojení této potřeby může být potenciálním nástrojem zobrazování deuteria Metabolic Imaging (DMI). DMI je nová neradioaktivní, neinvazivní metoda, která umožňuje prostorové i metabolické zobrazení po perorálním podání [6,6'-H]-glukózy. Deuterium je stabilní izotop vodíku, který se může vázat na různé metabolity, v tomto případě na glukózu. Tato metoda umožňuje metabolické zobrazování a produkci 2H MR spekter metabolitů po vychytávání glukózy, které lze kvantifikovat. Metoda již byla aplikována ve studiích lidského a krysího mozku pomocí spektroskopického zobrazování při 4T a 11,7T, v daném pořadí, ale nikdy nebyla použita k hodnocení metabolismu glukózy v lidských BAT.

Získaná spektra z DMI obsahují píky [2H]glukózy, [2H]laktátu, [2H]-Glx, která obsahuje signály z [4,4´-2H2]glutamátu, [4-2H]glutamátu, [4´-2H ]glutamát, [4,4´-2H2]glutamin, [4´-2H]glutamin a [4´-2H]glutamin a nakonec [2H]voda.

Biochemická dráha značeného [2H] je následující: Když je [6,6'-2H2]-glukóza absorbována v tkáni, [2H] je nejprve začleněna do pyruvátu za vzniku [3,3-2H]pyruvátu přes glykolýza. Za anaerobních podmínek je [3,3-2H]pyruvát za druhé přeměněn na [3,3-2H]laktát katalyzovaný laktátdehydrogenázou (LDH). [3,3-2H]pyruvát může být také transportován do mitochondrií a přeměněn na [2,2-2H]acetyl-CoA katalyzovaný pyruvátdehydrogenázou (PDH). Když vstoupí do cyklu TCA, vytvoří se meziprodukty [4-2H] nebo [4,4-2H]citrát a [4-H] nebo [4,4-2H]α-ketoglutarát. Ten se může vyměnit s glutamátem za vzniku [4-H] nebo [4,4-2H2]glutamátu. Z cyklu TCA se 2H-značení může odchýlit a vyměnit s protony v molekulách vody za vzniku [2H]vody.

Před touto navrhovanou klinickou studií výzkumníci nedávno provedli studii na hlodavcích, aby otestovali metodu (údaje dosud nebyly zveřejněny).

Vyšetřovatelé ukazují, že DMI mezilopatkového depa BAT u potkanů ​​aklimatizovaných na chlad odhaluje zvýšení všech [2H]-značených metabolitů po infuzi [6,6'-2H2]-glukózy (glukóza, glutamin/glutamát, laktát a voda), což ukazuje na celkové zvýšení příjmu a metabolismu glukózy s vyšší produkcí glutaminu/glutamátu a laktátu u potkanů ​​aklimatizovaných na chlad ve srovnání s termoneutrálními potkany. Tyto metabolity potenciálně pocházejí ze zvýšeného toku cyklu TCA a souvisejícího zvýšeného anaerobního metabolismu u krys aklimatizovaných na chlad. Výzkumníci tímto ukazují, že DMI lze použít k rozlišení mezi aktivovanou a neaktivovanou BAT u krys. Tato zjištění jsou podpořena zvýšeným středním prahem tuku/vody u krys aklimatizovaných na chlad ve srovnání s termoneutrálními krysami, což ukazuje na zvýšený obsah vody nebo vaskularizaci. Kromě toho byl v bioptickém materiálu BAT potkanů ​​aklimatizovaných na chlad nalezen robustní 13násobný přírůstek exprese mRNA specifického termogenního markeru uncoupling protein one (UCP1).

Tyto výsledky ukazují, že DMI BAT u lidí jsou proveditelné.

Cíl/perspektivy Vyhodnotit, zda lze DMI použít k posouzení a rozlišení metabolismu glukózy v aktivovaných a neaktivovaných BAT u lidí pomocí randomizovaného kontrolovaného crossover designu u zdravých mladých mužů za účelem použití této metody ke stanovení aktivity BAT u lidí.

Vyšetřovatelé předpokládají, že při BAT aktivovaném chladem se metabolismus glukózy zvýší, jak je měřeno zvýšením příjmu a metabolismu, což vede ke zvýšení glukózy, glutamátu/glutaminu a vody. Kromě toho se metabolismus glukózy může posunout z aerobního metabolismu směrem k anaerobnímu se zvýšenou produkcí laktátu v aktivované BAT, jak bylo pozorováno ve studii na hlodavcích.

Tato neinvazivní, neradioaktivní metoda může připravit cestu pro budoucí opakované metabolické zobrazování u lidí, které může být důležitým nástrojem při vývoji léků zaměřených na BAT. Vzhledem k relativní snadnosti implementace v klinickém prostředí a řadě dostupných H-značených substrátů má DMI potenciál stát se rozšířenou MRI modalitou pro metabolické zobrazování obecně.