Glucosemetabolisme in bruin vetweefsel (BAT) bij jonge gezonde mannen geëvalueerd door Deuterium Metabolic Imaging (DMI)

De prevalentie van obesitas en diabetes type 2 is de afgelopen decennia exponentieel toegenomen, wat aanleiding heeft gegeven tot aanzienlijke individuele en gezondheidseconomische kosten. Daarom is meer onderzoek gerechtvaardigd bij de ontwikkeling van nieuwe preventie- en behandelingsstrategieën.

In 2009 bevestigden bevindingen met behulp van 2-deoxy-2-(18F)fluor-D-glucose positronemissietomografie (FDG-PET) de aanwezigheid van metabool actief bruin vetweefsel (BAT) bij volwassen mensen en sindsdien is BAT nieuw leven ingeblazen als een potentieel doelorgaan bij de behandeling van obesitas en metabool syndroom. Door verhoogde activiteit van het sympathische zenuwstelsel (SNS) en de overeenkomstige afgifte van noradrenaline (NE), is koude een van de krachtigste fysiologische activatoren van BAT, maar andere stimulerende factoren zoals natriuretische peptiden, BMP8b, COX2, galzuren, schildklierhormonen , FGF21 en zelfs bioactieve voedingscomponenten zijn bekend. Geactiveerde BAT verhoogt het energieverbruik via ontkoppeling (via ontkoppeling eiwit 1 - UCP1) van het binnenste mitochondriale membraan, wat resulteert in het lekken van elektronen en warmteproductie ten koste van ATP-productie (niet-rillende thermogenese), een mechanisme dat evolutionair is ontwikkeld om de lichaamstemperatuur te handhaven. Het is bekend dat leeftijd, geslacht, mate van obesitas en insulineresistentie geassocieerd zijn met BAT-activiteit. Bovendien verbetert geactiveerde BAT over het algemeen de glucosetolerantie, de insulinegevoeligheid en bevordert het gewichtsverlies in knaagdiermodellen, wat hoop geeft op vergelijkbare effecten bij mensen. Een dieper inzicht in het in vivo BAT-metabolisme bij mensen is echter nog steeds gerechtvaardigd. BAT is anatomisch gelokaliseerd langs de grote vaten, rondom de grote organen, de voorste nek, subclaviculaire, oksel en in de liesholte. In deze voorgestelde klinische studie willen de onderzoekers de voorste nek en het supraclaviculaire gebied onderzoeken waarvan bekend is dat ze de grootste BAT-depots omvatten.

Wanneer BAT geactiveerd is, is de opname van zowel glucose als vrije vetzuren sterk verhoogd in vergelijking met niet-geactiveerde BAT en daarom is de meest gebruikte methode voor in vivo beoordeling van BAT-activiteit en beeldvorming bij mensen momenteel FDG PET/CT. Deze bekende beeldvormende modaliteit vertrouwt op de radioactieve glucosetracer 18FDG om weefsels met een hoog glucoseverbruik te detecteren, b.v. geactiveerde BAT. Het 18FDG-signaal geeft een indicatie van de verdeling van glucoseopname en fosforylering in het weefsel. FDG PET-beeldvorming geeft echter geen informatie over ruimtelijke metabolische activiteit, noch over de verschillende metabolieten stroomafwaarts van glucose, aangezien FDG niet verder wordt gemetaboliseerd wanneer het wordt opgenomen in het weefsel. Bovendien zijn, vanwege de blootstelling aan straling die gepaard gaat met FDG PET/CT, repetitieve studies van BAT bij gezonde proefpersonen beperkt.

Nieuwe in vivo methoden (bij voorkeur niet-invasief) zijn gerechtvaardigd om het ware potentieel te onthullen van het richten op BBT-thermogenese om cardiometabole stoornissen te voorkomen en/of te behandelen.

Om aan deze behoefte te voldoen, kan Deuterium Metabolic Imaging (DMI) een mogelijk hulpmiddel zijn. DMI is een nieuwe niet-radioactieve, niet-invasieve methode die zowel ruimtelijke als metabolische beeldvorming mogelijk maakt na orale toediening van [6,6'-H]-glucose. Deuterium is een stabiele isotoop van waterstof die kan worden gebonden aan verschillende metabolieten, in dit geval glucose. Deze methode maakt metabole beeldvorming en productie van 2H MR-spectra van metabolieten stroomafwaarts van glucoseopname mogelijk die kunnen worden gekwantificeerd. De methode is al toegepast in studies van de menselijke en rattenhersenen met behulp van spectroscopische beeldvorming bij respectievelijk 4T en 11.7T, maar is nog nooit gebruikt om het glucosemetabolisme in menselijke BAT te beoordelen.

De verworven spectra van DMI bevatten pieken van [2H]glucose, [2H]lactaat, [2H]-Glx, die signalen bevat van [4,4´-2H2]glutamaat, [4-2H]glutamaat, [4´-2H ]glutamaat, [4,4´-2H2]glutamine, [4´-2H]glutamine en [4´-2H]glutamine en tot slot [2H]water.

De biochemische route van het gelabelde [2H] is als volgt: Wanneer [6,6'-2H2]-glucose wordt opgenomen in het weefsel, wordt [2H] eerst opgenomen in pyruvaat om [3,3-2H]pyruvaat te vormen door glycolyse. Onder anaerobe omstandigheden wordt [3,3-2H]pyruvaat vervolgens omgezet in [3,3-2H]lactaat gekatalyseerd door lactaatdehydrogenase (LDH). [3,3-2H]Pyruvaat kan ook naar de mitochondriën worden getransporteerd en worden omgezet in [2,2-2H]Acetyl-CoA gekatalyseerd door pyruvaatdehydrogenase (PDH). Bij binnenkomst in de TCA-cyclus worden de tussenproducten van [4-2H] of [4,4-2H]citraat en [4-H] of [4,4-2H]α-ketoglutaraat geproduceerd. De laatste kan worden uitgewisseld met glutamaat om [4-H] of [4,4-2H2]glutamaat te genereren. Vanuit de TCA-cyclus kan 2H-labeling vertrekken en uitwisselen met de protonen in watermoleculen om [2H]water te genereren.

Voorafgaand aan deze voorgestelde klinische proef hebben de onderzoekers onlangs een knaagdierstudie uitgevoerd om de methode te testen (gegevens nog niet gepubliceerd).

De onderzoekers tonen aan dat DMI van het interscapulaire BAT-depot bij aan koude geacclimatiseerde ratten toenames laat zien van alle [²H]-gelabelde metabolieten na [6,6'-²H₂]-glucose-infusie (glucose, glutamine/glutamaat, lactaat en water), wat wijst op een algehele toename van opname en glucosemetabolisme met hogere productie van glutamine/glutamaat en lactaat bij aan koude geacclimatiseerde ratten in vergelijking met thermoneutrale ratten. Deze metabolieten zijn mogelijk afkomstig van een verhoogde TCA-cyclusflux en een daarmee samenhangend verhoogd anaëroob metabolisme bij aan koude geacclimatiseerde ratten. De onderzoekers tonen hiermee aan dat DMI kan worden gebruikt om onderscheid te maken tussen geactiveerde en niet-geactiveerde BBT bij ratten. Deze bevindingen worden ondersteund door een verhoogde gemiddelde vet/waterdrempel bij aan koude geacclimatiseerde ratten in vergelijking met thermoneutrale ratten, wat wijst op een verhoogd watergehalte of vascularisatie. Bovendien werd een robuuste 13-voudige toename in de specifieke thermogene marker uncoupling protein one (UCP1) mRNA-expressie gevonden in BAT-biopsiemateriaal van aan koude geacclimatiseerde ratten.

Deze resultaten geven aan dat DMI van BBT bij mensen haalbaar is.

Doel/perspectieven Evalueren of DMI kan worden gebruikt om het glucosemetabolisme in geactiveerde en niet-geactiveerde BAT bij mensen te beoordelen en te onderscheiden met behulp van een gerandomiseerd gecontroleerd crossover-ontwerp bij gezonde jonge mannen om deze methode te gebruiken om BAT-activiteit bij mensen te bepalen.

De onderzoekers veronderstellen dat bij koude geactiveerde BBT het glucosemetabolisme zal toenemen, gemeten aan de hand van een toename van de opname en het metabolisme, resulterend in een toename van glucose, glutamaat/glutamine en water. Bovendien kan het glucosemetabolisme verschuiven van aëroob metabolisme naar anaëroob metabolisme met verhoogde lactaatproductie in geactiveerde BBT, zoals waargenomen in het knaagdieronderzoek.

Deze niet-invasieve, niet-radioactieve methode kan de weg vrijmaken voor toekomstige, repetitieve metabole beeldvorming bij mensen, wat een belangrijk hulpmiddel kan zijn bij de ontwikkeling van geneesmiddelen die gericht zijn op BAT. Gezien het relatieve gemak van implementatie in een klinische setting en het bereik van beschikbare H-gelabelde substraten, heeft DMI het potentieel om een ​​wijdverspreide MRI-modaliteit te worden voor metabole beeldvorming in het algemeen.