Метаболизм глюкозы в бурой жировой ткани (БЖТ) у молодых здоровых мужчин, оцененный с помощью визуализации метаболизма дейтерия (DMI)

Распространенность ожирения и диабета 2-го типа за последние десятилетия увеличилась в геометрической прогрессии, что привело к значительным экономическим издержкам как для отдельных лиц, так и для здравоохранения. Поэтому необходимы дополнительные исследования в области разработки новых стратегий профилактики и лечения.

В 2009 году результаты с использованием позитронно-эмиссионной томографии с 2-дезокси-2-(18F)фтор-D-глюкозой (ФДГ-ПЭТ) подтвердили наличие метаболически активной бурой жировой ткани (БЖТ) у взрослых людей, и с тех пор БЖТ была возрождена в качестве потенциальный орган-мишень при лечении ожирения и метаболического синдрома. Благодаря повышенной активности симпатической нервной системы (СНС) и соответствующему высвобождению норадреналина (НЭ) холод является одним из наиболее мощных физиологических активаторов БЖТ, но другие стимулирующие факторы, такие как натрийуретические пептиды, BMP8b, ЦОГ2, желчные кислоты, гормоны щитовидной железы , FGF21 и даже биоактивные пищевые компоненты известны. Активированный BAT увеличивает расход энергии за счет разобщения (через разобщающий белок 1 - UCP1) внутренней митохондриальной мембраны, что приводит к утечке электронов и выработке тепла за счет выработки АТФ (термогенез без дрожи) - механизм, эволюционно разработанный для поддержания температуры тела. Известно, что возраст, пол, степень ожирения и инсулинорезистентность связаны с активностью БЖТ. Кроме того, активированная BAT обычно улучшает толерантность к глюкозе, чувствительность к инсулину и способствует снижению веса в моделях на грызунах, что дает надежду на аналогичные эффекты у людей. Тем не менее, более глубокое понимание метаболизма BAT in vivo у людей по-прежнему необходимо. БЖТ анатомически располагается по ходу магистральных сосудов, окружающих крупные органы, переднюю часть шеи, подключичную, подмышечную и в паховой ямке. В этом предложенном клиническом исследовании исследователи хотят изучить переднюю часть шеи и надключичную область, которые, как известно, содержат самые большие депо BAT.

Когда BAT активирована, поглощение глюкозы, а также свободных жирных кислот значительно увеличивается по сравнению с неактивированной BAT, и поэтому наиболее широко используемым методом для оценки активности BAT in vivo и визуализации у людей в настоящее время является ПЭТ/КТ с ФДГ. Этот хорошо известный метод визуализации основан на радиоактивном индикаторе глюкозы 18FDG для обнаружения тканей с высоким потреблением глюкозы, например. активирована БАТ. Сигнал 18FDG дает представление о распределении поглощения и фосфорилирования глюкозы в ткани. Однако ПЭТ-изображение с ФДГ не дает ни информации о пространственной метаболической активности, ни о различных метаболитах ниже по течению от глюкозы, поскольку ФДГ не подвергается дальнейшему метаболизму при попадании в ткани. Более того, из-за радиационного облучения, связанного с ФДГ ПЭТ/КТ, повторные исследования БЖТ у здоровых людей ограничены.

Новые методы in vivo (предпочтительно неинвазивные) необходимы для того, чтобы выявить истинный потенциал нацеливания на термогенез BAT для предотвращения и / или лечения сердечно-метаболических нарушений.

Для удовлетворения этой потребности потенциальным инструментом может быть визуализация метаболизма дейтерия (DMI). DMI представляет собой новый нерадиоактивный, неинвазивный метод, который позволяет проводить пространственную и метаболическую визуализацию после перорального введения [6,6'-H]-глюкозы. Дейтерий представляет собой стабильный изотоп водорода, который может связываться с различными метаболитами, в данном случае с глюкозой. Этот метод позволяет визуализировать метаболические процессы и получать 2Н-МР-спектры метаболитов ниже по течению от поглощения глюкозы, которые могут быть определены количественно. Этот метод уже применялся в исследованиях мозга человека и крысы с использованием спектроскопической визуализации при 4T и 11,7T соответственно, но никогда не использовался для оценки метаболизма глюкозы в БЖТ человека.

Спектры, полученные с помощью DMI, содержат пики [2H]глюкозы, [2H]лактата, [2H]-Glx, который содержит сигналы от [4,4´-2H2]глутамата, [4-2H]глутамата, [4´-2H] ]глутамат, [4,4´-2H2]глутамин, [4´-2H]глутамин и [4´-2H]глутамин и, наконец, [2H]вода.

Биохимический путь меченого [2H] следующий: когда [6,6'-2H2]-глюкоза поглощается тканью, [2H] сначала включается в пируват с образованием [3,3-2H]пирувата через гликолиз. В анаэробных условиях [3,3-2H]пируват вторично превращается в [3,3-2H]лактат, катализируемый лактатдегидрогеназой (ЛДГ). [3,3-2H]пируват также может транспортироваться в митохондрии и превращаться в [2,2-2H]ацетил-КоА под действием пируватдегидрогеназы (ПДГ). При введении в цикл ТСА будут образовываться промежуточные соединения [4-2H] или [4,4-2H]цитрата и [4-H] или [4,4-2H]α-кетоглутарата. Последний может обмениваться с глутаматом с образованием [4-H] или [4,4-2H2]глутамата. Из цикла TCA может отходить 2H-мечение и обмениваться с протонами в молекулах воды с образованием [2H] воды.

Перед этим предлагаемым клиническим испытанием исследователи недавно провели исследование на грызунах для проверки метода (данные еще не опубликованы).

Исследователи показали, что DMI межлопаточного депо BAT у акклиматизированных к холоду крыс выявляет увеличение всех [²H]-меченых метаболитов после инфузии [6,6'-²H₂]-глюкозы (глюкозы, глутамина/глутамата, лактата и воды), что указывает на общее увеличение поглощения и метаболизма глюкозы с более высоким производством глутамина/глутамата и лактата у акклиматизированных к холоду крыс по сравнению с термонейтральными крысами. Эти метаболиты потенциально происходят из-за повышенного потока цикла ТСА и связанного с этим повышенного анаэробного метаболизма у акклиматизированных к холоду крыс. Таким образом, исследователи показывают, что DMI можно использовать для различения активированной и неактивированной BAT у крыс. Эти результаты подтверждаются повышенным средним порогом жир/вода у акклиматизированных к холоду крыс по сравнению с термонейтральными крысами, что указывает на повышенное содержание воды или васкуляризацию. Кроме того, в биоптате BAT акклиматизированных к холоду крыс было обнаружено устойчивое 13-кратное увеличение экспрессии мРНК специфического термогенного маркера, разобщающего белок один (UCP1).

Эти результаты показывают, что DMI BAT у людей осуществимы.

Цель/перспективы Оценить, можно ли использовать DMI для оценки и различения метаболизма глюкозы в активированных и неактивированных BAT у людей с использованием рандомизированного контролируемого перекрестного дизайна у здоровых молодых мужчин, чтобы использовать этот метод для определения активности BAT у людей.

Исследователи предполагают, что при холодовой активации БЖТ метаболизм глюкозы будет увеличиваться, что измеряется увеличением поглощения и метаболизма, что приводит к увеличению содержания глюкозы, глутамата/глютамина и воды. Кроме того, метаболизм глюкозы может смещаться от аэробного метаболизма к анаэробному метаболизму с увеличением продукции лактата в активированной BAT, как это наблюдалось в исследовании на грызунах.

Этот неинвазивный, нерадиоактивный метод может проложить путь к будущей повторяющейся метаболической визуализации у людей, что может стать важным инструментом в разработке лекарств, нацеленных на НЖТ. Учитывая относительную простоту реализации в клинических условиях и диапазон доступных H-меченых субстратов, DMI может стать широко распространенным методом МРТ для метаболической визуализации в целом.