Glukoosiaineenvaihdunta ruskeassa rasvakudoksessa (BAT) nuorilla terveillä miehillä Deuterium Metabolic Imaging (DMI) -arvioinnissa

Lihavuuden ja tyypin 2 diabeteksen esiintyvyys on lisääntynyt eksponentiaalisesti viime vuosikymmeninä, mikä on aiheuttanut huomattavia yksilöllisiä ja terveydellisiä taloudellisia kustannuksia. Siksi lisää tutkimusta tarvitaan uusien ehkäisy- ja hoitostrategioiden kehittämisessä.

Vuonna 2009 2-deoksi-2-(18F)fluori-D-glukoosin positroniemissiotomografialla (FDG-PET) tehdyt löydökset vahvistivat metabolisesti aktiivisen ruskean rasvakudoksen (BAT) esiintymisen aikuisilla ihmisillä, ja siitä lähtien BAT on elvytetty mahdollinen kohde-elin liikalihavuuden ja metabolisen oireyhtymän hoidossa. Sympaattisen hermoston (SNS) lisääntyneen toiminnan ja vastaavan norepinefriinin (NE) vapautumisen ansiosta kylmä on yksi BAT:n tehokkaimmista fysiologisista aktivaattoreista, mutta muita stimuloivia tekijöitä, kuten natriureettiset peptidit, BMP8b, COX2, sappihapot, kilpirauhashormonit , FGF21 ja jopa bioaktiiviset elintarvikekomponentit tunnetaan. Aktivoitu BAT lisää energiankulutusta sisäisen mitokondrion kalvon irrottautumalla (irrottamalla proteiini 1 - UCP1), mikä johtaa elektronien vuotoon ja lämmön tuotantoon ATP:n tuotannon kustannuksella (non-shivering thermogenesis), mekanismi, joka on kehitetty ylläpitämään kehon lämpötilaa. Tiedetään, että ikä, sukupuoli, liikalihavuus ja insuliiniresistenssi liittyvät BAT-aktiivisuuteen. Lisäksi aktivoitu BAT yleensä parantaa glukoosinsietokykyä, insuliiniherkkyyttä ja edistää painonpudotusta jyrsijämalleissa, mikä herättää toiveita vastaavista vaikutuksista ihmisillä. Kuitenkin syvempi käsitys in vivo BAT-aineenvaihdunnasta ihmisillä on edelleen perusteltua. BAT sijaitsee anatomisesti pääsuonten varrella, ympäröi suuria elimiä, kaulaa, sub-clavicularia, kainaloa ja nivuskuoppa. Tässä ehdotetussa kliinisessä tutkimuksessa tutkijat haluavat tutkia kaulan anteriorista ja supraklavikulaarista aluetta, joiden tiedetään muodostavan suurimmat BAT-varastot.

Kun BAT on aktivoitu, glukoosin ja vapaiden rasvahappojen otto lisääntyy huomattavasti verrattuna aktivoimattomaan BAT:iin, ja siksi yleisimmin käytetty menetelmä BAT-aktiivisuuden ja kuvantamisen in vivo arvioinnissa ihmisillä on tällä hetkellä FDG PET/CT. Tämä hyvin tunnettu kuvantamismenetelmä luottaa radioaktiiviseen glukoosimerkkiaineeseen 18FDG havaitsemaan kudoksia, jotka kuluttavat paljon glukoosia, esim. aktivoitu BAT. 18FDG-signaali osoittaa glukoosin oton ja fosforylaation jakautumisen kudoksessa. FDG-PET-kuvaus ei kuitenkaan anna tietoa spatiaalisesta metabolisesta aktiivisuudesta eikä glukoosista alavirtaan olevista erilaisista metaboliiteista, koska FDG ei metaboloidu edelleen, kun se joutuu kudokseen. Lisäksi FDG PET/CT:hen liittyvän säteilyaltistuksen vuoksi BAT-tutkimukset terveillä koehenkilöillä ovat rajallisia.

Uudet in vivo -menetelmät (mieluiten ei-invasiiviset) ovat perusteltuja, jotta voidaan paljastaa BAT-termogeneesin kohdentamisen todellinen potentiaali sydänaineenvaihduntahäiriöiden ehkäisyssä ja/tai hoidossa.

Tämän tarpeen täyttämiseksi Deuterium Metabolic Imaging (DMI) voi olla mahdollinen työkalu. DMI on uusi ei-radioaktiivinen, ei-invasiivinen menetelmä, joka mahdollistaa sekä spatiaalisen että metabolisen kuvantamisen [6,6'-H]-glukoosin oraalisen annon jälkeen. Deuterium on stabiili vedyn isotooppi, joka voi sitoutua erilaisiin metaboliitteihin, tässä tapauksessa glukoosiin. Tämä menetelmä mahdollistaa aineenvaihdunnan kuvantamisen ja metaboliittien 2H MR-spektrien tuotannon alavirtaan glukoosin oton jälkeen, mikä voidaan määrittää kvantitatiivisesti. Menetelmää on jo sovellettu ihmisen ja rotan aivojen tutkimuksissa käyttämällä spektroskooppista kuvantamista 4T:ssä ja 11,7T:ssä, mutta sitä ei ole koskaan käytetty arvioitaessa glukoosiaineenvaihduntaa ihmisen BAT:ssa.

DMI:stä saadut spektrit sisältävät [2H]glukoosin, [2H]laktaatin, [2H]-Glx:n, joka sisältää signaaleja [4,4´-2H2]glutamaatista, [4-2H]glutamaatista, [4´-2H]. ]glutamaatti, [4,4'-2H2]glutamiini, [4'-2H]glutamiini ja [4'-2H]glutamiini ja lopuksi [2H]vesi.

Leimatun [2H]:n biokemiallinen reitti on seuraava: Kun [6,6'-2H2]-glukoosi imeytyy kudokseen, [2H] liitetään ensin pyruvaattiin muodostaen [3,3-2H]pyruvaattia glykolyysi. Anaerobisissa olosuhteissa [3,3-2H]pyruvaatti muuttuu toiseksi [3,3-2H]laktaatiksi laktaattidehydrogenaasin (LDH) katalysoimana. [3,3-2H]pyruvaatti voidaan myös kuljettaa mitokondrioihin ja muuttua [2,2-2H]asetyyli-CoA:ksi pyruvaattidehydrogenaasin (PDH) katalysoimana. Kun otetaan TCA-sykliin, muodostuu [4-2H]- tai [4,4-2H]sitraatin ja [4-H]- tai [4,4-2H]-a-ketoglutaraatin välituotteita. Jälkimmäinen voi vaihtua glutamaatin kanssa muodostaen [4-H]- tai [4,4-2H2]glutamaattia. TCA-syklistä 2H-leimaus voi poiketa ja vaihtua vesimolekyylien protonien kanssa muodostaen [2H]vettä.

Ennen tätä ehdotettua kliinistä tutkimusta tutkijat ovat äskettäin suorittaneet jyrsijätutkimuksen menetelmän testaamiseksi (tietoja ei vielä julkaistu).

Tutkijat osoittavat, että lapaluun välisen BAT-varaston DMI kylmään sopeutuneilla rotilla paljastaa lisääntymisen kaikissa [²H]-leimatuissa metaboliitteissa [6,6'-²H2]-glukoosi-infuusion jälkeen (glukoosi, glutamiini/glutamaatti, laktaatti ja vesi), mikä viittaa glukoosin imeytymisen ja glukoosin aineenvaihdunnan kokonaislisäys korkeammalla glutamiini/glutamaatti- ja laktaatin tuotannolla kylmään sopeutuneilla rotilla verrattuna lämpöneutraaleihin rottiin. Nämä metaboliitit ovat mahdollisesti peräisin kohonneesta TCA-syklin virtauksesta ja siihen liittyvästä lisääntyneestä anaerobisesta aineenvaihdunnasta kylmään sopeutuneilla rotilla. Tutkijat osoittavat täten, että DMI:tä voidaan käyttää aktivoidun ja aktivoimattoman BAT:n erottamiseen rotilla. Näitä havaintoja tukee kohonnut keskimääräinen rasva/vesi-kynnys kylmään sopeutuneilla rotilla verrattuna lämpöneutraaleihin rottiin, mikä osoittaa lisääntynyttä vesipitoisuutta tai vaskularisaatiota. Lisäksi kylmään sopeutuneiden rottien BAT-biopsiamateriaalissa havaittiin vahva 13-kertainen lisäys spesifisen termogeenisen markkerin irrottavan proteiinin yksi (UCP1) mRNA:n ilmentymisessä.

Nämä tulokset osoittavat, että BAT:n DMI ihmisillä on mahdollista.

Tavoite/perspektiivit Arvioida, voidaanko DMI:tä käyttää glukoosiaineenvaihdunnan arvioimiseen ja erottamiseen aktivoidussa ja ei-aktivoidussa BAT:ssa ihmisillä käyttäen satunnaistettua kontrolloitua risteytysmallia terveillä nuorilla miehillä, jotta tätä menetelmää voidaan käyttää BAT-aktiivisuuden määrittämiseen ihmisillä.

Tutkijat olettavat, että kylmässä aktivoidussa BAT:ssa glukoosin aineenvaihdunta lisääntyy mitattuna lisääntyneellä oton ja aineenvaihdunnan lisääntymisellä, mikä johtaa glukoosin, glutamaatin/glutamiinin ja veden lisääntymiseen. Lisäksi glukoosiaineenvaihdunta voi siirtyä aerobisesta aineenvaihduntasta anaerobiseen aineenvaihduntaan, mikä lisää laktaatin tuotantoa aktivoidussa BAT:ssa, kuten jyrsijätutkimuksessa havaittiin.

Tämä ei-invasiivinen, ei-radioaktiivinen menetelmä voi tasoittaa tietä tulevalle toistuvalle aineenvaihdunnan kuvantamiselle ihmisillä, mikä voi olla tärkeä työkalu kehitettäessä parhaita käytettävissä olevia tekniikoita. Ottaen huomioon suhteellisen helppokäyttöisyys kliinisessä ympäristössä ja saatavilla olevien H-leimattujen substraattien valikoima, DMI:stä voi tulla laajalle levinnyt MRI-menetelmä metaboliseen kuvantamiseen yleensä.