Metabolismo del glucosio nel tessuto adiposo bruno (BAT) in giovani uomini sani valutato mediante imaging metabolico del deuterio (DMI)

La prevalenza dell'obesità e del diabete di tipo 2 è aumentata in modo esponenziale negli ultimi decenni, determinando notevoli costi individuali ed economici per la salute. Pertanto, sono giustificate ulteriori ricerche nello sviluppo di nuove strategie di prevenzione e trattamento.

Nel 2009 i risultati ottenuti utilizzando la tomografia a emissione di positroni (FDG-PET) con 2-deossi-2-(18F)fluoro-D-glucosio hanno verificato la presenza di tessuto adiposo bruno (BAT) metabolicamente attivo negli esseri umani adulti e da allora il BAT è stato rivitalizzato come potenziale organo bersaglio nel trattamento dell'obesità e della sindrome metabolica. Attraverso l'aumentata attività del sistema nervoso simpatico (SNS) e il corrispondente rilascio di noradrenalina (NE), il freddo è tra i più potenti attivatori fisiologici del BAT, ma altri fattori stimolanti come peptidi natriuretici, BMP8b, COX2, acidi biliari, ormoni tiroidei , FGF21 e persino componenti alimentari bioattivi sono noti. Il BAT attivato aumenta il dispendio energetico tramite il disaccoppiamento (tramite la proteina di disaccoppiamento 1 - UCP1) della membrana mitocondriale interna con conseguente perdita di elettroni e produzione di calore a scapito della produzione di ATP (termogenesi senza brividi), un meccanismo evolutivo sviluppato per sostenere la temperatura corporea. È noto che l'età, il sesso, il grado di obesità e l'insulino-resistenza sono associati all'attività delle BAT. Inoltre, il BAT attivato generalmente migliora la tolleranza al glucosio, la sensibilità all'insulina e promuove la perdita di peso nei modelli di roditori, facendo sperare in effetti simili negli esseri umani. Tuttavia, è ancora giustificata una comprensione più approfondita del metabolismo delle BAT in vivo negli esseri umani. Il BAT è localizzato anatomicamente lungo i vasi maggiori, circondando i grandi organi, la parte anteriore del collo, sottoclavicolare, ascellare e nella fossa inguinale. In questo studio clinico proposto, i ricercatori desiderano esaminare il collo anteriore e l'area sopraclavicolare che sono noti per comprendere i più grandi depositi di BAT.

Quando il BAT è attivato, l'assorbimento di glucosio e di acidi grassi liberi è notevolmente aumentato rispetto al BAT non attivato e quindi il metodo più utilizzato per la valutazione in vivo dell'attività del BAT e l'imaging nell'uomo è attualmente FDG PET/CT. Questa ben nota modalità di imaging si basa sul tracciante radioattivo del glucosio 18FDG per rilevare i tessuti con un elevato consumo di glucosio, ad es. BAT attivato. Il segnale 18FDG fornisce un'indicazione della distribuzione dell'assorbimento del glucosio e della fosforilazione nel tessuto. Tuttavia, l'imaging PET con FDG non fornisce informazioni sull'attività metabolica spaziale, né sui diversi metaboliti a valle del glucosio poiché l'FDG non viene ulteriormente metabolizzato quando assorbito nel tessuto. Inoltre, a causa dell'esposizione alle radiazioni associata a FDG, gli studi ripetuti di BAT su soggetti sani sono limitati.

Nuovi metodi in vivo (preferibilmente non invasivi) sono giustificati al fine di rivelare il vero potenziale del targeting della termogenesi BAT per prevenire e/o trattare il disturbo cardiometabolico.

Per soddisfare questa esigenza, il Deuterium Metabolic Imaging (DMI) può essere uno strumento potenziale. Il DMI è un nuovo metodo non radioattivo e non invasivo che consente l'imaging spaziale e metabolico dopo la somministrazione orale di [6,6'-H]-glucosio. Il deuterio è un isotopo stabile dell'idrogeno che può legarsi a diversi metaboliti, in questo caso il glucosio. Questo metodo consente l'imaging metabolico e la produzione di spettri 2H MR di metaboliti a valle dell'assorbimento di glucosio che possono essere quantificati. Il metodo è già stato applicato negli studi sul cervello umano e di ratto mediante imaging spettroscopico rispettivamente a 4T e 11,7T, ma non è mai stato utilizzato per valutare il metabolismo del glucosio nel BAT umano.

Gli spettri acquisiti da DMI contengono picchi di [2H]glucosio, [2H]lattato, [2H]-Glx, che contiene segnali da [4,4´-2H2]glutammato, [4-2H]glutammato, [4´-2H ]glutammato, [4,4´-2H2]glutammina, [4´-2H]glutammina e [4´-2H]glutammina e infine [2H]acqua.

Il percorso biochimico del [2H] marcato è il seguente: quando il [6,6'-2H2]-glucosio viene assorbito nel tessuto, il [2H] viene prima incorporato nel piruvato per formare il [3,3-2H]piruvato attraverso glicolisi. In condizioni anaerobiche il [3,3-2H]piruvato viene successivamente convertito in [3,3-2H]lattato catalizzato dalla lattato deidrogenasi (LDH). [3,3-2H]Piruvato può anche essere trasportato nei mitocondri ed essere trasformato in [2,2-2H]acetil-CoA catalizzato dalla piruvato deidrogenasi (PDH). Una volta entrati nel ciclo TCA, saranno prodotti gli intermedi di [4-2H] o [4,4-2H] citrato e [4-H] o [4,4-2H]α-chetoglutarato. Quest'ultimo può scambiarsi con il glutammato per generare [4-H] o [4,4-2H2]glutammato. Dal ciclo TCA, l'etichettatura 2H può partire e scambiarsi con i protoni nelle molecole d'acqua per generare acqua [2H].

Prima di questa sperimentazione clinica proposta, i ricercatori hanno recentemente condotto uno studio sui roditori per testare il metodo (dati non ancora pubblicati).

I ricercatori mostrano che il DMI del deposito interscapolare di BAT nei ratti acclimatati al freddo rivela aumenti di tutti i metaboliti marcati con [²H] dopo l'infusione di [6,6'-²H₂]-glucosio (glucosio, glutammina/glutammato, lattato e acqua) indicando un aumento complessivo dell'assorbimento e del metabolismo del glucosio con una maggiore produzione di glutammina/glutammato e lattato nei ratti acclimatati al freddo rispetto ai ratti termoneutri. Questi metaboliti provengono potenzialmente da un elevato flusso del ciclo TCA e da un associato aumento del metabolismo anaerobico nei ratti acclimatati al freddo. I ricercatori dimostrano che il DMI può essere utilizzato per discriminare tra BAT attivato e non attivato nei ratti. Questi risultati sono supportati dall'aumento della soglia media di grasso/acqua nei ratti acclimatati al freddo rispetto ai ratti termoneutri che indicano un aumento del contenuto idrico o della vascolarizzazione. Inoltre, è stato riscontrato un robusto incremento di 13 volte nell'espressione dell'mRNA della proteina di disaccoppiamento uno specifico marcatore termogenico (UCP1) nel materiale bioptico BAT di ratti acclimatati al freddo.

Questi risultati indicano che il DMI di BAT negli esseri umani è fattibile.

Scopo/prospettive Valutare se il DMI può essere utilizzato per valutare e discriminare il metabolismo del glucosio nelle BAT attivate e non attivate nell'uomo utilizzando un disegno crossover controllato randomizzato in giovani uomini sani al fine di utilizzare questo metodo per determinare l'attività della BAT nell'uomo.

I ricercatori ipotizzano che nel BAT attivato a freddo il metabolismo del glucosio aumenterà come misurato dall'aumento dell'assorbimento e del metabolismo con conseguente aumento di glucosio, glutammato/glutammina e acqua. Inoltre, il metabolismo del glucosio può passare dal metabolismo aerobico al metabolismo anaerobico con una maggiore produzione di lattato nel BAT attivato, come osservato nello studio sui roditori.

Questo metodo non invasivo e non radioattivo può aprire la strada a future immagini metaboliche ripetitive negli esseri umani, che potrebbero essere uno strumento importante nello sviluppo di farmaci mirati alle BAT. Data la relativa facilità di implementazione in ambito clinico e la gamma di substrati marcati con H disponibili, DMI ha il potenziale per diventare una modalità MRI diffusa per l'imaging metabolico in generale.