Glukosemetabolisme i brunt fettvev (BAT) hos unge friske menn evaluert av Deuterium Metabolic Imaging (DMI)

Forekomsten av fedme og type 2-diabetes har økt eksponentielt de siste tiårene, noe som har medført betydelige individuelle så vel som helseøkonomiske kostnader. Derfor er det nødvendig med mer forskning i utviklingen av nye forebyggings- og behandlingsstrategier.

I 2009 bekreftet funn ved bruk av 2-deoksy-2-(18F)fluor-D-glukose positronemisjonstomografi (FDG-PET) tilstedeværelsen av metabolsk aktivt brunt fettvev (BAT) hos voksne mennesker, og siden den gang har BAT blitt revitalisert som en potensielt målorgan i behandlingen av fedme og metabolsk syndrom. Gjennom økt aktivitet av det sympatiske nervesystemet (SNS) og den tilsvarende frigjøringen av noradrenalin (NE), er kulde blant de mest potente fysiologiske aktivatorene til BAT, men andre stimulerende faktorer som natriuretiske peptider, BMP8b, COX2, gallesyrer, skjoldbruskhormoner , FGF21 og til og med bioaktive matkomponenter er kjent. Aktivert BAT øker energiforbruket via frakobling (via frakobling av protein 1 - UCP1) av den indre mitokondriemembranen, noe som resulterer i lekkasje av elektroner og varmeproduksjon på bekostning av ATP-produksjon (ikke-shivering thermogenesis), en mekanisme som er utviklet for å opprettholde kroppstemperaturen. Det er kjent at alder, kjønn, grad av overvekt og insulinresistens er assosiert med BAT-aktivitet. Videre forbedrer aktivert BAT generelt glukosetoleranse, insulinfølsomhet og fremmer vekttap i gnagermodeller, noe som gir opphav til forhåpninger om lignende effekter hos mennesker. Imidlertid er dypere innsikt i in vivo BAT-metabolisme hos mennesker fortsatt berettiget. BAT er anatomisk plassert langs de store karene, rundt de store organene, den fremre halsen, sub-clavicular, aksillær og i inguinal fossa. I denne foreslåtte kliniske studien ønsker forskerne å undersøke den fremre halsen og det supraklavikulære området som er kjent for å utgjøre de største BAT-depotene.

Når BAT er aktivert, økes opptak av glukose og frie fettsyrer sterkt sammenlignet med ikke-aktivert BAT, og derfor er den mest brukte metoden for in vivo-vurdering av BAT-aktivitet og avbildning hos mennesker for tiden FDG PET/CT. Denne velkjente avbildningsmetoden er avhengig av den radioaktive glukosesporeren 18FDG for å oppdage vev med høyt glukoseforbruk, f.eks. aktivert BAT. 18FDG-signalet gir en indikasjon på fordelingen av glukoseopptak og fosforylering i vevet. FDG PET-avbildning gir imidlertid verken informasjon om romlig metabolsk aktivitet, eller de forskjellige metabolittene nedstrøms fra glukose, da FDG ikke metaboliseres videre når det tas opp i vevet. På grunn av strålingseksponeringen assosiert med FDG PET/CT er dessuten repeterende studier av BAT hos friske personer begrenset.

Nye in vivo-metoder (fortrinnsvis ikke-invasive) er berettiget for å avsløre det sanne potensialet ved å målrette BAT termogenese for å forebygge og/eller behandle kardiometabolsk forstyrrelse.

For å imøtekomme dette behovet kan Deuterium Metabolic Imaging (DMI) være et potensielt verktøy. DMI er en ny ikke-radioaktiv, ikke-invasiv metode som muliggjør romlig så vel som metabolsk avbildning etter oral administrering av [6,6'-H]-glukose. Deuterium er en stabil isotop av hydrogen som kan bindes til ulike metabolitter, i dette tilfellet glukose. Denne metoden tillater metabolsk avbildning og produksjon av 2H MR-spektra av metabolitter nedstrøms fra glukoseopptak som kan kvantifiseres. Metoden har allerede blitt brukt i studier av menneske- og rottehjernen ved bruk av spektroskopisk avbildning ved henholdsvis 4T og 11,7T, men har aldri blitt brukt til å vurdere glukosemetabolisme i menneskelig BAT.

De ervervede spektrene fra DMI inneholder topper av [2H]glukose, [2H]laktat, [2H]-Glx, som inneholder signaler fra [4,4'-2H2]glutamat, [4-2H]glutamat, [4'-2H ]glutamat, [4,4'-2H2]glutamin, [4'-2H]glutamin og [4'-2H]glutamin og til slutt [2H]vann.

Den biokjemiske veien til den merkede [2H] er som følger: Når [6,6'-2H2]-glukose tas opp i vevet, inkorporeres [2H] først i pyruvat for å danne [3,3-2H]Pyruvat gjennom glykolyse. Under anaerobe omstendigheter blir [3,3-2H]Pyruvat for det andre omdannet til [3,3-2H]laktat katalysert av laktatdehydrogenase (LDH). [3,3-2H]Pyruvat kan også transporteres inn i mitokondriene og transformeres til [2,2-2H]Acetyl-CoA katalysert av pyruvatdehydrogenase (PDH). Når de går inn i TCA-syklusen, vil mellomproduktene til [4-2H] eller [4,4-2H]citrat og [4-H] eller [4,4-2H]α-ketoglutarat produseres. Sistnevnte kan byttes ut med glutamat for å generere [4-H] eller [4,4-2H2]glutamat. Fra TCA-syklusen kan 2H-merking forlate og utveksle med protonene i vannmolekyler for å generere [2H]vann.

Før denne foreslåtte kliniske studien har etterforskerne nylig utført en gnagerstudie for å teste metoden (data ennå ikke publisert).

Etterforskerne viser at DMI av det interscapular BAT-depotet hos kuldeakklimatiserte rotter avslører økninger i alle [²H]-merkede metabolitter etter [6,6'-²H₂]-glukoseinfusjon (glukose, glutamin/glutamat, laktat og vann) som indikerer en generell økning i opptak og glukosemetabolisme med høyere produksjon av glutamin/glutamat og laktat hos kalde akklimatiserte rotter sammenlignet med termonøytrale rotter. Disse metabolittene stammer potensielt fra en forhøyet TCA-syklusfluks og en assosiert økt anaerob metabolisme hos kuldeakklimatiserte rotter. Etterforskerne viser herved at DMI kan brukes til å skille mellom aktivert og ikke-aktivert BAT hos rotter. Disse funnene støttes av økt gjennomsnittlig fett/vannterskel hos kuldeakklimatiserte rotter sammenlignet med termonøytrale rotter, noe som indikerer økt vanninnhold eller vaskularisering. Videre ble det funnet en robust 13 ganger økning i den spesifikke termogene markør-frakoblingsprotein en (UCP1) mRNA-ekspresjonen i BAT-biopsimateriale av kuldeakklimatiserte rotter.

Disse resultatene indikerer at DMI av BAT hos mennesker er mulig.

Mål/perspektiver For å evaluere om DMI kan brukes til å vurdere og diskriminere glukosemetabolisme i aktivert og ikke-aktivert BAT hos mennesker ved å bruke et randomisert kontrollert crossover-design hos friske unge menn for å bruke denne metoden til å bestemme BAT-aktivitet hos mennesker.

Etterforskerne antar at i kaldaktivert BAT vil glukosemetabolismen øke målt ved økning i opptak og metabolisme, noe som resulterer i økning i glukose, glutamat/glutamin og vann. Dessuten kan glukosemetabolismen skifte fra aerob metabolisme til anaerob metabolisme med økt laktatproduksjon i aktivert BAT som observert i gnagerstudien.

Denne ikke-invasive, ikke-radioaktive metoden kan bane vei for fremtidig, repeterende metabolsk avbildning hos mennesker, som kan være et viktig verktøy i utviklingen av legemidler rettet mot BAT. Gitt den relative enkle implementeringen i en klinisk setting og utvalget av tilgjengelige H-merkede substrater, har DMI potensial til å bli en utbredt MR-modalitet for metabolsk avbildning generelt.