通过氘代代谢成像 (DMI) 评估年轻健康男性棕色脂肪组织 (BAT) 中的葡萄糖代谢

在过去的几十年中，肥胖和 2 型糖尿病的患病率呈指数增长，导致大量个人和健康经济成本增加。 因此，在开发新的预防和治疗策略方面需要进行更多的研究。

2009 年，使用 2-deoxy-2-(18F)fluoro-D-glucose 正电子发射断层扫描 (FDG-PET) 的研究结果证实了成年人体内代谢活跃的棕色脂肪组织 (BAT) 的存在，从那时起 BAT 被重新激活为治疗肥胖和代谢综合征的潜在靶器官。 通过增加交感神经系统 (SNS) 的活动和相应的去甲肾上腺素 (NE) 的释放，寒冷是 BAT 最有效的生理激活剂之一，但其他刺激因素如利钠肽、BMP8b、COX2、胆汁酸、甲状腺激素, FGF21 甚至生物活性食品成分都是已知的。 激活的 BAT 通过线粒体内膜的解偶联（通过解偶联蛋白 1 - UCP1）增加能量消耗，导致电子泄漏和热量产生，以 ATP 产生为代价（非颤抖产热），这是一种为维持体温而发展起来的进化机制。 众所周知，年龄、性别、肥胖程度和胰岛素抵抗与 BAT 活性有关。 此外，活化的 BAT 通常会提高葡萄糖耐量、胰岛素敏感性并促进啮齿动物模型的体重减轻，从而有望在人类身上产生类似的效果。 然而，仍然需要更深入地了解人体体内 BAT 代谢。 BAT 在解剖学上位于主要血管周围，围绕大器官、前颈、锁骨下、腋窝和腹股沟窝。 在这项拟议的临床研究中，研究人员希望检查已知包含最大 BAT 库的前颈部和锁骨上区域。

当 BAT 被激活时，与未激活的 BAT 相比，葡萄糖和游离脂肪酸的摄取量大大增加，因此目前最广泛使用的体内评估 BAT 活性和人体成像的方法是 FDG PET/CT。 这种众所周知的成像方式依赖于放射性葡萄糖示踪剂 18FDG 来检测高葡萄糖消耗的组织，例如 激活 BAT。 18FDG 信号指示组织中葡萄糖摄取和磷酸化的分布。 然而，FDG PET 成像既不提供空间代谢活动的信息，也不提供葡萄糖下游的不同代谢物的信息，因为 FDG 在组织中吸收时不会进一步代谢。 此外，由于与 FDG PET/CT 相关的辐射暴露，在健康受试者中对 BAT 的重复研究是有限的。

为了揭示靶向 BAT 产热以预防和/或治疗心脏代谢紊乱的真正潜力，需要新的体内方法（最好是非侵入性的）。

为了满足这种需求，氘代谢成像 (DMI) 可能是一种潜在的工具。 DMI 是一种新型的非放射性、非侵入性方法，可在口服 [6,6'- H ]-葡萄糖后进行空间和代谢成像。 氘是氢的稳定同位素，可以与不同的代谢物结合，在这种情况下是葡萄糖。 该方法允许进行代谢成像并生成可量化的葡萄糖摄取下游代谢物的 2H MR 光谱。 该方法已经应用于分别在 4T 和 11.7T 下使用光谱成像对人类和大鼠大脑进行的研究，但从未用于评估人类 BAT 中的葡萄糖代谢。

从 DMI 获得的光谱包含 [2H] 葡萄糖、[2H] 乳酸、[2H]-Glx 的峰，其中包含来自 [4,4´-2H2] 谷氨酸、[4-2H] 谷氨酸、[4´-2H] 的信号]谷氨酸，[4,4'-2H2]谷氨酰胺，[4'-2H]谷氨酰胺和[4'-2H]谷氨酰胺，最后是[2H]水。

标记[2H]的生化途径如下： 当[6,6'-2H2]-葡萄糖被组织吸收时，[2H]首先结合到丙酮酸中形成[3,3-2H]丙酮酸，通过糖酵解。 在厌氧条件下，[3,3-2H] 丙酮酸在乳酸脱氢酶 (LDH) 的催化下二次转化为 [3,3-2H] 乳酸。 [3,3-2H]丙酮酸也可以被转运到线粒体中，并在丙酮酸脱氢酶 (PDH) 的催化下转化为 [2,2-2H] 乙酰辅酶 A。 当进入TCA循环时，会产生[4-2H]或[4,4-2H]柠檬酸和[4-H]或[4,4-2H]α-酮戊二酸的中间体。 后者可与谷氨酸交换生成[4-H]或[4,4-2H2]谷氨酸。 从 TCA 循环中，2H 标记可能会离开并与水分子中的质子交换以生成 [2H] 水。

在这项拟议的临床试验之前，研究人员最近进行了一项啮齿动物研究来测试该方法（数据尚未公布）。

研究人员表明，冷适应大鼠肩胛间 BAT 库的 DMI 显示，在输注 [6,6'-²H2]-葡萄糖（葡萄糖、谷氨酰胺/谷氨酸、乳酸盐和水）后，所有 [²H] 标记的代谢物均增加，表明与热中性大鼠相比，冷适应大鼠的摄取和葡萄糖代谢总体增加，谷氨酰胺/谷氨酸和乳酸产生更高。 这些代谢物可能源自冷适应大鼠中升高的 TCA 循环通量和相关的无氧代谢增加。 研究人员特此表明，DMI 可用于区分大鼠中激活和未激活的 BAT。 与表明水含量或血管形成增加的热中性大鼠相比，冷适应大鼠的平均脂肪/水阈值增加支持了这些发现。 此外，在冷适应大鼠的 BAT 活检材料中发现特定产热标记解偶联蛋白一 (UCP1) mRNA 表达增加了 13 倍。

这些结果表明 BAT 在人类中的 DMI 是可行的。

目的/观点 评估 DMI 是否可用于评估和区分人类激活和非激活 BAT 中的葡萄糖代谢，使用健康年轻男性的随机控制交叉设计，以便使用该方法确定人类 BAT 活性。

研究人员假设，在冷激活的 BAT 中，葡萄糖代谢将增加，这是通过摄取和代谢的增加来衡量的，从而导致葡萄糖、谷氨酸/谷氨酰胺和水的增加。 此外，正如在啮齿动物研究中观察到的那样，葡萄糖代谢可能从有氧代谢转向厌氧代谢，同时活化的 BAT 中乳酸的产生增加。

这种非侵入性、非放射性的方法可能为未来的人类重复代谢成像铺平道路，这可能是开发靶向 BAT 的药物的重要工具。 鉴于在临床环境中相对容易实施以及可用的 H 标记底物的范围，DMI 有可能成为一般代谢成像的广泛 MRI 模式。