Glukosmetabolism i brun fettvävnad (BAT) hos unga friska män utvärderad med Deuterium Metabolic Imaging (DMI)

Prevalensen av fetma och typ 2-diabetes har ökat exponentiellt under de senaste decennierna, vilket ger upphov till betydande individuella såväl som hälsoekonomiska kostnader. Därför behövs mer forskning i utvecklingen av nya förebyggande och behandlingsstrategier.

Under 2009 verifierade fynd med 2-deoxi-2-(18F)fluoro-D-glukospositronemissionstomografi (FDG-PET) förekomsten av metaboliskt aktiv brun fettvävnad (BAT) hos vuxna människor och sedan dess har BAT återupplivats som en potentiellt målorgan vid behandling av fetma och metabolt syndrom. Genom ökad aktivitet av det sympatiska nervsystemet (SNS) och motsvarande frisättning av noradrenalin (NE) är kyla bland de mest potenta fysiologiska aktivatorerna av BAT, men andra stimulerande faktorer som natriuretiska peptider, BMP8b, COX2, gallsyror, sköldkörtelhormoner , FGF21 och till och med bioaktiva livsmedelskomponenter är kända. Aktiverad BAT ökar energiförbrukningen via frånkoppling (via frånkoppling av protein 1 - UCP1) av det inre mitokondriella membranet, vilket resulterar i läckage av elektroner och värmeproduktion på bekostnad av ATP-produktion (icke-shivering thermogenesis), en mekanism som är evolutionär utvecklad för att upprätthålla kroppstemperaturen. Det är känt att ålder, kön, grad av fetma och insulinresistens är associerade med BAT-aktivitet. Dessutom förbättrar aktiverad BAT generellt glukostolerans, insulinkänslighet och främjar viktminskning i gnagarmodeller, vilket ger upphov till förhoppningar om liknande effekter hos människor. Men djupare insikt om in vivo BAT-metabolism hos människor är fortfarande berättigad. BAT är anatomiskt belägen längs de stora kärlen, som omger de stora organen, den främre halsen, sub-clavicular, axillär och i inguinal fossa. I denna föreslagna kliniska studie vill forskarna undersöka den främre halsen och det supraklavikulära området som är känt för att utgöra de största BAT-depåerna.

När BAT aktiveras är upptaget av såväl glukos som fria fettsyror kraftigt ökat jämfört med icke-aktiverad BAT och därför är den mest använda metoden för in vivo-bedömning av BAT-aktivitet och avbildning hos människor för närvarande FDG PET/CT. Denna välkända avbildningsmodalitet förlitar sig på det radioaktiva glukosspårämnet 18FDG för att detektera vävnader med hög glukoskonsumtion, t.ex. aktiverad BAT. 18FDG-signalen ger en indikation på fördelningen av glukosupptag och fosforylering i vävnaden. FDG PET-avbildning ger dock varken information om rumslig metabolisk aktivitet eller de olika metaboliterna nedströms från glukos eftersom FDG inte metaboliseras ytterligare när det tas upp i vävnaden. På grund av strålningsexponeringen i samband med FDG PET/CT är dessutom repetitiva studier av BAT hos friska försökspersoner begränsade.

Nya in vivo-metoder (helst icke-invasiva) är berättigade för att avslöja den verkliga potentialen för att rikta in sig på BAT-termogenes för att förebygga och/eller behandla hjärt-metabolisk störning.

För att tillgodose detta behov kan Deuterium Metabolic Imaging (DMI) vara ett potentiellt verktyg. DMI är en ny icke-radioaktiv, icke-invasiv metod som möjliggör rumslig såväl som metabolisk avbildning efter oral administrering av [6,6'-H]-glukos. Deuterium är en stabil isotop av väte som kan bindas till olika metaboliter, i detta fall glukos. Denna metod möjliggör metabolisk avbildning och produktion av 2H MR-spektra av metaboliter nedströms från glukosupptag som kan kvantifieras. Metoden har redan tillämpats i studier av människans och råttans hjärna med spektroskopisk avbildning vid 4T respektive 11,7T, men har aldrig använts för att bedöma glukosmetabolism i human BAT.

De förvärvade spektra från DMI innehåller toppar av [2H]glukos, [2H]laktat, [2H]-Glx, som innehåller signaler från [4,4'-2H2]glutamat, [4-2H]glutamat, [4'-2H ]glutamat, [4,4'-2H2]glutamin, [4'-2H]glutamin och [4'-2H]glutamin och slutligen [2H]vatten.

Den biokemiska vägen för den märkta [2H] är följande: När [6,6'-2H2]-glukos tas upp i vävnaden inkorporeras [2H] först i pyruvat för att bilda [3,3-2H]Pyruvat genom glykolys. Under anaeroba omständigheter omvandlas [3,3-2H]Pyruvat i andra hand till [3,3-2H]laktat katalyserat av laktatdehydrogenas (LDH). [3,3-2H]Pyruvat kan också transporteras in i mitokondrierna och omvandlas till [2,2-2H]Acetyl-CoA katalyserat av pyruvatdehydrogenas (PDH). När de går in i TCA-cykeln kommer mellanprodukterna av [4-2H] eller [4,4-2H]citrat och [4-H] eller [4,4-2H]α-ketoglutarat att produceras. Det senare kan bytas ut mot glutamat för att generera [4-H] eller [4,4-2H2]glutamat. Från TCA-cykeln kan 2H-märkning avgå och bytas ut med protonerna i vattenmolekyler för att generera [2H]vatten.

Inför denna föreslagna kliniska prövning har utredarna nyligen genomfört en gnagarstudie för att testa metoden (data ännu inte publicerade).

Utredarna visar att DMI för den interskapulära BAT-depån hos kallacklimatiserade råttor avslöjar ökningar av alla [²H]-märkta metaboliter efter [6,6'-²H₂]-glukosinfusion (glukos, glutamin/glutamat, laktat och vatten) vilket indikerar en övergripande ökning av upptag och glukosmetabolism med högre produktion av glutamin/glutamat och laktat hos kalla acklimatiserade råttor jämfört med termoneutrala råttor. Dessa metaboliter härrör potentiellt från ett förhöjt TCA-cykelflöde och en associerad ökad anaerob metabolism hos de kallacklimatiserade råttor. Utredarna visar härmed att DMI kan användas för att skilja mellan aktiverad och icke-aktiverad BAT hos råttor. Dessa fynd stöds av ökad medelfett/vattentröskel hos kallacklimatiserade råttor jämfört med termoneutrala råttor, vilket tyder på en ökad vattenhalt eller vaskularisering. Dessutom hittades en robust 13-faldig ökning av den specifika termogena markören frånkopplande protein ett (UCP1) mRNA-uttryck i BAT-biopsimaterial från kallacklimatiserade råttor.

Dessa resultat indikerar att DMI för BAT hos människor är genomförbart.

Syfte/perspektiv Att utvärdera om DMI kan användas för att bedöma och särskilja glukosmetabolism i aktiverad och icke-aktiverad BAT hos människor med hjälp av en randomiserad kontrollerad crossover-design hos friska unga män för att använda denna metod för att bestämma BAT-aktivitet hos människor.

Utredarna antar att i kall aktiverad BAT kommer glukosmetabolismen att öka mätt som ökning i upptag och metabolism vilket resulterar i ökning av glukos, glutamat/glutamin och vatten. Dessutom kan glukosmetabolism skifta från aerob metabolism till anaerob metabolism med ökad laktatproduktion i aktiverad BAT, vilket observerades i gnagarstudien.

Denna icke-invasiva, icke-radioaktiva metod kan bana väg för framtida, repetitiv metabolisk avbildning hos människor, vilket kan vara ett viktigt verktyg i utvecklingen av läkemedel riktade mot BAT. Med tanke på den relativa lättheten att implementera i en klinisk miljö och utbudet av tillgängliga H-märkta substrat, har DMI potential att bli en utbredd MRI-modalitet för metabolisk avbildning i allmänhet.