Metabolismo da glicose no tecido adiposo marrom (BAT) em homens jovens saudáveis ​​avaliados por Deuterium Metabolic Imaging (DMI)

A prevalência de obesidade e diabetes tipo 2 aumentou exponencialmente nas últimas décadas, dando origem a custos individuais substanciais, bem como custos econômicos de saúde. Portanto, mais pesquisas são necessárias no desenvolvimento de novas estratégias de prevenção e tratamento.

Em 2009, descobertas usando tomografia por emissão de pósitrons 2-desoxi-2-(18F)fluoro-D-glicose (FDG-PET) verificaram a presença de tecido adiposo marrom metabolicamente ativo (BAT) em humanos adultos e, desde então, o BAT foi revitalizado como um órgão-alvo potencial no tratamento da obesidade e da síndrome metabólica. Através do aumento da atividade do sistema nervoso simpático (SNS) e a liberação correspondente de norepinefrina (NE), o frio está entre os ativadores fisiológicos mais potentes do BAT, mas outros fatores estimulantes, como peptídeos natriuréticos, BMP8b, COX2, ácidos biliares, hormônios tireoidianos , FGF21 e até mesmo componentes alimentares bioativos são conhecidos. O BAT ativado aumenta o gasto energético via desacoplamento (via uncoupling protein 1 - UCP1) da membrana mitocondrial interna, resultando em vazamento de elétrons e produção de calor em detrimento da produção de ATP (termogênese sem tremores), um mecanismo evolucionário desenvolvido para sustentar a temperatura corporal. Sabe-se que idade, sexo, grau de obesidade e resistência à insulina estão associados à atividade do BAT. Além disso, o BAT ativado geralmente melhora a tolerância à glicose, a sensibilidade à insulina e promove a perda de peso em modelos de roedores, dando origem a esperanças de efeitos semelhantes em humanos. No entanto, uma visão mais profunda do metabolismo BAT in vivo em humanos ainda é necessária. O BAT localiza-se anatomicamente ao longo dos grandes vasos, circundando os grandes órgãos, região anterior do pescoço, subclavicular, axilar e na fossa inguinal. Neste estudo clínico proposto, os investigadores desejam examinar o pescoço anterior e a área supraclavicular que são conhecidos por compreender os maiores depósitos de BAT.

Quando o BAT é ativado, a absorção de glicose e ácidos graxos livres é muito aumentada em comparação com o BAT não ativado e, portanto, o método mais amplamente usado para avaliação in vivo da atividade e imagem do BAT em humanos é atualmente o FDG PET/CT. Esta modalidade de imagem bem conhecida depende do rastreador de glicose radioativa 18FDG para detectar tecidos com alto consumo de glicose, por exemplo, BAT ativado. O sinal 18FDG dá uma indicação da distribuição de captação de glicose e fosforilação no tecido. No entanto, a imagem FDG PET não fornece informações sobre a atividade metabólica espacial, nem os diferentes metabólitos a jusante da glicose, pois o FDG não é mais metabolizado quando absorvido no tecido. Além disso, devido à exposição à radiação associada ao FDG PET/CT estudos repetitivos de BAT em indivíduos saudáveis ​​são limitados.

Novos métodos in vivo (de preferência não invasivos) são necessários para revelar o verdadeiro potencial de direcionar a termogênese do BAT para prevenir e/ou tratar distúrbios cardiometabólicos.

Para atender a essa necessidade, o Deuterium Metabolic Imaging (DMI) pode ser uma ferramenta em potencial. O DMI é um novo método não radioativo e não invasivo que permite imagens espaciais e metabólicas após a administração oral de [6,6'-H]-glicose. O deutério é um isótopo estável de hidrogênio que pode ser ligado a diferentes metabólitos, neste caso a glicose. Este método permite imagens metabólicas e produção de espectros 2H MR de metabólitos a jusante da absorção de glicose que podem ser quantificados. O método já foi aplicado em estudos do cérebro humano e de ratos usando imagens espectroscópicas em 4T e 11,7T, respectivamente, mas nunca foi usado para avaliar o metabolismo da glicose no BAT humano.

Os espectros adquiridos de DMI contêm picos de [2H]glicose, [2H]lactato, [2H]-Glx, que contém sinais de [4,4´-2H2]glutamato, [4-2H]glutamato, [4´-2H ]glutamato, [4,4´-2H2]glutamina, [4´-2H]glutamina e [4´-2H]glutamina e por fim [2H]água.

A via bioquímica do [2H] marcado é a seguinte: Quando a [6,6'-2H2]-glicose é captada no tecido, o [2H] é primeiramente incorporado ao piruvato para formar [3,3-2H]Piruvato através glicolise. Sob circunstâncias anaeróbicas, o [3,3-2H]piruvato é convertido em segundo lugar em [3,3-2H]lactato catalisado pela lactato desidrogenase (LDH). O [3,3-2H]Piruvato também pode ser transportado para dentro da mitocôndria e ser transformado em [2,2-2H]Acetil-CoA catalisado pela piruvato desidrogenase (PDH). Ao entrar no ciclo do TCA, os intermediários de [4-2H] ou [4,4-2H]Citrato e [4-H] ou [4,4-2H]α-cetoglutarato serão produzidos. Este último pode trocar com o glutamato para gerar [4-H] ou [4,4-2H2]glutamato. A partir do ciclo do TCA, a marcação 2H pode partir e trocar com os prótons nas moléculas de água para gerar [2H]água.

Antes deste ensaio clínico proposto, os investigadores conduziram recentemente um estudo com roedores para testar o método (dados ainda não publicados).

Os investigadores mostram que o DMI do depósito interescapular de BAT em ratos aclimatados ao frio revela aumentos em todos os metabólitos marcados com [²H] após a infusão de [6,6'-²H₂]-glicose (glicose, glutamina/glutamato, lactato e água), indicando uma aumento geral na captação e no metabolismo da glicose com maior produção de glutamina/glutamato e lactato em ratos aclimatados ao frio em comparação com ratos termoneutros. Esses metabólitos potencialmente se originam de um fluxo elevado do ciclo do TCA e um aumento do metabolismo anaeróbico associado em ratos aclimatados ao frio. Os investigadores mostram que o DMI pode ser usado para discriminar entre BAT ativado e não ativado em ratos. Esses achados são apoiados pelo aumento do limiar médio de gordura/água em ratos aclimatados ao frio em comparação com ratos termoneutros, indicando um aumento do conteúdo de água ou vascularização. Além disso, um aumento robusto de 13 vezes na expressão de mRNA da proteína de desacoplamento do marcador termogênico específico (UCP1) foi encontrado em material de biópsia BAT de ratos aclimatados ao frio.

Estes resultados indicam que DMI de BAT em humanos são viáveis.

Objetivo/perspectivas Avaliar se o DMI pode ser usado para avaliar e discriminar o metabolismo da glicose em BAT ativado e não ativado em humanos usando um design cruzado randomizado controlado em homens jovens saudáveis ​​para usar este método para determinar a atividade de BAT em humanos.

Os investigadores levantam a hipótese de que, no BAT ativado pelo frio, o metabolismo da glicose aumentará conforme medido pelo aumento na absorção e metabolismo, resultando em aumento de glicose, glutamato/glutamina e água. Além disso, o metabolismo da glicose pode mudar do metabolismo aeróbico para o metabolismo anaeróbico com produção aumentada de lactato no BAT ativado, conforme observado no estudo com roedores.

Este método não invasivo e não radioativo pode abrir caminho para futuras imagens metabólicas repetitivas em humanos, o que pode ser uma ferramenta importante no desenvolvimento de medicamentos direcionados ao BAT. Dada a relativa facilidade de implementação em um ambiente clínico e a variedade de substratos marcados com H disponíveis, o DMI tem o potencial de se tornar uma modalidade de ressonância magnética generalizada para imagens metabólicas em geral.