Métabolisme du glucose dans le tissu adipeux brun (BAT) chez de jeunes hommes en bonne santé évalués par imagerie métabolique du deutérium (DMI)

La prévalence de l'obésité et du diabète de type 2 a augmenté de façon exponentielle au cours des dernières décennies, entraînant des coûts individuels et économiques substantiels pour la santé. Par conséquent, davantage de recherches sont justifiées dans le développement de nouvelles stratégies de prévention et de traitement.

En 2009, les résultats de la tomographie par émission de positrons au 2-désoxy-2-(18F)fluoro-D-glucose (FDG-PET) ont confirmé la présence de tissu adipeux brun métaboliquement actif (BAT) chez l'homme adulte et depuis lors, le BAT a été revitalisé en tant que organe cible potentiel dans le traitement de l'obésité et du syndrome métabolique. Grâce à une activité accrue du système nerveux sympathique (SNS) et à la libération correspondante de noradrénaline (NE), le froid fait partie des activateurs physiologiques les plus puissants de BAT, mais d'autres facteurs stimulants tels que les peptides natriurétiques, BMP8b, COX2, les acides biliaires, les hormones thyroïdiennes , FGF21 et même des composants alimentaires bioactifs sont connus. La MTD activée augmente la dépense énergétique via le découplage (via la protéine de découplage 1 - UCP1) de la membrane mitochondriale interne entraînant une fuite d'électrons et une production de chaleur au détriment de la production d'ATP (thermogenèse sans frissons), un mécanisme évolutif développé pour maintenir la température corporelle. On sait que l'âge, le sexe, le degré d'obésité et la résistance à l'insuline sont associés à l'activité BAT. De plus, le BAT activé améliore généralement la tolérance au glucose, la sensibilité à l'insuline et favorise la perte de poids chez les modèles de rongeurs, laissant espérer des effets similaires chez l'homme. Cependant, une connaissance plus approfondie du métabolisme in vivo des MTD chez l'homme est toujours justifiée. BAT est anatomiquement situé le long des vaisseaux principaux, entourant les grands organes, le cou antérieur, sous-claviculaire, axillaire et dans la fosse inguinale. Dans cette étude clinique proposée, les chercheurs souhaitent examiner le cou antérieur et la zone supraclaviculaire qui sont connus pour comprendre les plus grands dépôts de BAT.

Lorsque BAT est activé, l'absorption de glucose et d'acides gras libres est considérablement augmentée par rapport à BAT non activé et, par conséquent, la méthode la plus largement utilisée pour l'évaluation in vivo de l'activité BAT et l'imagerie chez l'homme est actuellement FDG PET/CT. Cette modalité d'imagerie bien connue repose sur le traceur de glucose radioactif 18FDG pour détecter les tissus à forte consommation de glucose, par ex. BAT activé. Le signal 18FDG donne une indication de la distribution de l'absorption et de la phosphorylation du glucose dans le tissu. Cependant, l'imagerie FDG PET ne fournit pas d'informations sur l'activité métabolique spatiale, ni sur les différents métabolites en aval du glucose car le FDG n'est plus métabolisé lorsqu'il est absorbé dans les tissus. De plus, en raison de l'exposition aux rayonnements associée à la TEP/TDM au FDG, les études répétitives de BAT chez des sujets sains sont limitées.

De nouvelles méthodes in vivo (de préférence non invasives) sont justifiées afin de révéler le véritable potentiel du ciblage de la thermogenèse BAT pour prévenir et/ou traiter les troubles cardio-métaboliques.

Pour répondre à ce besoin, l'imagerie métabolique du deutérium (DMI) peut être un outil potentiel. L'IMD est une nouvelle méthode non radioactive et non invasive qui permet une imagerie spatiale et métabolique après administration orale de [6,6'-H]-glucose. Le deutérium est un isotope stable de l'hydrogène qui peut être lié à différents métabolites, en l'occurrence le glucose. Cette méthode permet l'imagerie métabolique et la production de spectres 2H MR de métabolites en aval de l'absorption de glucose qui peuvent être quantifiés. La méthode a déjà été appliquée dans des études sur le cerveau humain et de rat utilisant l'imagerie spectroscopique à 4T et 11,7T respectivement, mais n'a jamais été utilisée pour évaluer le métabolisme du glucose dans le BAT humain.

Les spectres acquis de DMI contiennent des pics de [2H]glucose, [2H]lactate, [2H]-Glx, qui contient des signaux de [4,4´-2H2]glutamate, [4-2H]glutamate, [4´-2H ]glutamate, [4,4´-2H2]glutamine, [4´-2H]glutamine et [4´-2H]glutamine et enfin [2H]eau.

La voie biochimique du [2H] marqué est la suivante : lorsque le [6,6'- 2H2 ]-glucose est absorbé dans le tissu, le [2H] est d'abord incorporé au pyruvate pour former le [3,3-2H]pyruvate par glycolyse. Dans des circonstances anaérobies, le [3,3-2H]pyruvate est ensuite converti en [3,3-2H]lactate catalysé par la lactate déshydrogénase (LDH). [3,3-2H]Pyruvate peut également être transporté dans les mitochondries et être transformé en [2,2-2H]Acétyl-CoA catalysé par la pyruvate déshydrogénase (PDH). Une fois entrés dans le cycle TCA, les intermédiaires de [4-2H] ou [4,4-2H]Citrate et [4-H] ou [4,4-2H]α-cétoglutarate seront produits. Ce dernier peut échanger avec le glutamate pour générer du [4-H] ou du [4,4-2H2]glutamate. À partir du cycle TCA, le marquage 2H peut partir et s'échanger avec les protons des molécules d'eau pour générer de l'eau [2H].

Avant cet essai clinique proposé, les chercheurs ont récemment mené une étude sur des rongeurs pour tester la méthode (données non encore publiées).

Les chercheurs montrent que la DMI du dépôt interscapulaire de BAT chez des rats acclimatés au froid révèle des augmentations de tous les métabolites marqués au [²H] après une infusion de [6,6'-²H₂]-glucose (glucose, glutamine/glutamate, lactate et eau) indiquant une augmentation globale de l'absorption et du métabolisme du glucose avec une production plus élevée de glutamine/glutamate et de lactate chez les rats acclimatés au froid par rapport aux rats thermoneutres. Ces métabolites proviennent potentiellement d'un flux de cycle de TCA élevé et d'un métabolisme anaérobie accru associé chez les rats acclimatés au froid. Les enquêteurs montrent par la présente que le DMI peut être utilisé pour faire la distinction entre les BAT activés et non activés chez les rats. Ces résultats sont étayés par une augmentation du seuil moyen graisse/eau chez les rats acclimatés au froid par rapport aux rats thermoneutres, indiquant une augmentation de la teneur en eau ou de la vascularisation. En outre, une augmentation robuste de 13 fois de l'expression de l'ARNm de la protéine de découplage du marqueur thermogénique spécifique (UCP1) a été trouvée dans le matériel de biopsie BAT de rats acclimatés au froid.

Ces résultats indiquent que la DMI de BAT chez l'homme est faisable.

Objectif/perspectives Évaluer si l'IMD peut être utilisée pour évaluer et discriminer le métabolisme du glucose dans les BAT activés et non activés chez l'homme à l'aide d'un plan croisé contrôlé randomisé chez de jeunes hommes en bonne santé afin d'utiliser cette méthode pour déterminer l'activité des BAT chez l'homme.

Les enquêteurs émettent l'hypothèse que dans le BAT activé par le froid, le métabolisme du glucose augmentera, tel que mesuré par l'augmentation de l'absorption et du métabolisme, entraînant une augmentation du glucose, du glutamate/glutamine et de l'eau. De plus, le métabolisme du glucose peut passer d'un métabolisme aérobie à un métabolisme anaérobie avec une production accrue de lactate dans les BAT activés, comme observé dans l'étude sur les rongeurs.

Cette méthode non invasive et non radioactive pourrait ouvrir la voie à une future imagerie métabolique répétitive chez l'homme, qui pourrait être un outil important dans le développement de médicaments ciblant BAT. Compte tenu de la relative facilité de mise en œuvre dans un cadre clinique et de la gamme de substrats marqués au H disponibles, l'IMD a le potentiel de devenir une modalité d'IRM répandue pour l'imagerie métabolique en général.