Glükózanyagcsere a barna zsírszövetben (BAT) fiatal, egészséges férfiakban, a deuterium metabolikus képalkotó (DMI) értékelése alapján

Az elhízás és a 2-es típusú cukorbetegség előfordulása exponenciálisan nőtt az elmúlt évtizedekben, ami jelentős egyéni és egészségügyi gazdasági költségeket eredményezett. Ezért további kutatások szükségesek az új megelőzési és kezelési stratégiák kidolgozásához.

2009-ben a 2-dezoxi-2-(18F)fluor-D-glükóz pozitronemissziós tomográfia (FDG-PET) eredményei igazolták a metabolikusan aktív barna zsírszövet (BAT) jelenlétét felnőtt emberekben, és azóta a BAT újjáéledt. potenciális célszerv az elhízás és a metabolikus szindróma kezelésében. A szimpatikus idegrendszer (SNS) megnövekedett aktivitása és a noradrenalin (NE) megfelelő felszabadulása révén a hideg a BAT legerősebb fiziológiai aktivátorai közé tartozik, de más stimuláló tényezők, mint például a nátriuretikus peptidek, BMP8b, COX2, epesavak, pajzsmirigyhormonok , FGF21 és még bioaktív élelmiszer-komponensek is ismertek. Az aktivált BAT növeli az energiafelhasználást a belső mitokondriális membrán szétcsatolása révén (az 1-es fehérje - UCP1 szétcsatolása révén), ami elektronszivárgáshoz és hőtermeléshez vezet az ATP termelés rovására (nem didergő termogenezis), amely mechanizmus evolúciósan a testhőmérséklet fenntartására lett kifejlesztve. Ismeretes, hogy az életkor, a nem, az elhízás mértéke és az inzulinrezisztencia összefügg a BAT aktivitásával. Ezenkívül az aktivált BAT általában javítja a glükóztoleranciát, az inzulinérzékenységet és elősegíti a súlycsökkenést rágcsálómodellekben, ami reményt ad hasonló hatásokra az emberekben. Mindazonáltal továbbra is indokolt, hogy mélyebb betekintést nyerjünk az emberek in vivo BAT-anyagcseréjébe. A BAT anatómiailag a főbb erek mentén helyezkedik el, körülveszi a nagy szerveket, a nyak elülső részét, a kulcscsont alatti, a hónaljban és a inguinalis fossa-ban. Ebben a javasolt klinikai vizsgálatban a kutatók az elülső nyaki és supraclavicularis területet kívánják megvizsgálni, amelyekről ismert, hogy a legnagyobb BAT-raktárak.

Amikor a BAT aktivált, a glükóz-, valamint a szabad zsírsavak felvétele nagymértékben megnövekszik a nem aktivált BAT-hoz képest, ezért a BAT-aktivitás in vivo értékelésére és emberben végzett képalkotásra a legszélesebb körben használt módszer jelenleg az FDG PET/CT. Ez a jól ismert képalkotó mód a radioaktív glükóz nyomkövető 18FDG-re támaszkodik a magas glükózfogyasztású szövetek, pl. aktivált BAT. A 18FDG jel jelzi a glükózfelvétel és a foszforiláció megoszlását a szövetben. Az FDG PET-képalkotás azonban nem ad információt sem a térbeli metabolikus aktivitásról, sem a glükóztól lefelé irányuló különböző metabolitokról, mivel az FDG nem metabolizálódik tovább, amikor felveszi a szövetet. Ezen túlmenően, az FDG PET/CT-hez kapcsolódó sugárterhelés miatt a BAT ismételt vizsgálata egészséges alanyokon korlátozott.

Új in vivo módszerek (lehetőleg nem invazív) indokoltak annak érdekében, hogy feltárják a BAT termogenezisének célzott potenciálját a szív-anyagcsere-rendellenességek megelőzésében és/vagy kezelésében.

Ennek az igénynek a kielégítésére a Deuterium Metabolic Imaging (DMI) potenciális eszköz lehet. A DMI egy új, nem radioaktív, nem invazív módszer, amely lehetővé teszi a térbeli és a metabolikus képalkotást [6,6'-H ]-glükóz orális beadása után. A deutérium a hidrogén stabil izotópja, amely különböző metabolitokhoz, jelen esetben a glükózhoz kötődhet. Ez a módszer lehetővé teszi a metabolikus képalkotást és a metabolitok 2H MR spektrumainak előállítását a glükózfelvétel után, amelyek mennyiségileg meghatározhatók. A módszert már alkalmazták humán és patkány agyon végzett vizsgálatokban spektroszkópiai képalkotással 4T, illetve 11,7T mellett, de soha nem használták a glükóz metabolizmus értékelésére emberi BAT-ban.

A DMI-ből nyert spektrumok a [2H]glükóz, [2H]laktát, [2H]-Glx csúcsait tartalmazzák, amelyek a [4,4'-2H2]glutamát, [4-2H]glutamát, [4'-2H jeleit tartalmazzák. ]glutamát, [4,4'-2H2]glutamin, [4'-2H]glutamin és [4'-2H]glutamin és végül [2H]víz.

A jelölt [2H] biokémiai útja a következő: Amikor a [6,6'-2H2]-glükóz felveszi a szövetet, a [2H] először beépül a piruvátba, így [3,3-2H]piruvát keletkezik. glikolízis. Anaerob körülmények között a [3,3-2H]piruvát másodszor [3,3-2H]-laktáttá alakul, amelyet a laktát-dehidrogenáz (LDH) katalizál. A [3,3-2H]piruvát a mitokondriumokba is transzportálható, és a piruvát-dehidrogenáz (PDH) által katalizált [2,2-2H]acetil-CoA-vá alakulhat át. Amikor belépünk a TCA-ciklusba, a [4-2H] vagy [4,4-2H]-citrát és [4-H] vagy [4,4-2H]α-ketoglutarát intermedierei keletkeznek. Ez utóbbi kicserélődhet glutamáttal [4-H] vagy [4,4-2H2] glutamát előállítására. A TCA-ciklusból kiléphet a 2H-jelölés, és kicserélődhet a vízmolekulák protonjaival [2H]víz keletkezése érdekében.

A javasolt klinikai vizsgálat előtt a kutatók a közelmúltban egy rágcsálóvizsgálatot végeztek a módszer tesztelésére (az adatokat még nem tették közzé).

A kutatók kimutatták, hogy az interscapularis BAT-depó DMI-je hideghez akklimatizált patkányokban az összes [²H]-vel jelölt metabolit növekedését mutatja [6,6'-²H₂]-glükóz infúzió után (glükóz, glutamin/glutamát, laktát és víz), ami egy a felvétel és a glükóz metabolizmus általános növekedése magasabb glutamin/glutamát és laktát termelés mellett hidegen akklimatizált patkányokban, mint termosemleges patkányokban. Ezek a metabolitok potenciálisan a megnövekedett TCA-ciklus fluxusából és az ezzel járó fokozott anaerob metabolizmusból származnak a hideghez akklimatizált patkányokban. A kutatók ezzel azt mutatják, hogy a DMI felhasználható az aktivált és a nem aktivált BAT megkülönböztetésére patkányokban. Ezeket a megállapításokat alátámasztja a hideghez akklimatizált patkányok megnövekedett átlagos zsír/víz küszöbértéke a termosemleges patkányokhoz képest, ami megnövekedett víztartalomra vagy vaszkularizációra utal. Ezen túlmenően, a specifikus termogén marker uncoupling protein one (UCP1) mRNS expressziójának robusztus 13-szoros növekedését találtuk hideghez akklimatizált patkányok BAT biopsziás anyagában.

Ezek az eredmények azt mutatják, hogy a BAT DMI-je emberekben megvalósítható.

Cél/perspektívák Annak értékelése, hogy a DMI felhasználható-e a glükóz metabolizmus értékelésére és megkülönböztetésére az aktivált és nem aktivált BAT-ban emberekben, randomizált, kontrollált keresztezési terv segítségével egészséges fiatal férfiakban, hogy ezzel a módszerrel meghatározzuk a BAT-aktivitást emberekben.

A kutatók azt feltételezik, hogy hidegen aktivált BAT-ban a glükóz metabolizmusa megnövekszik a felvétel és az anyagcsere növekedésével mérve, ami a glükóz, a glutamát/glutamin és a víz növekedését eredményezi. Ezenkívül a glükóz metabolizmus az aerob metabolizmusról az anaerob metabolizmus felé tolódhat el, megnövekedett laktáttermeléssel az aktivált BAT-ban, amint azt a rágcsálókkal végzett vizsgálatban megfigyelték.

Ez a nem invazív, nem radioaktív módszer megnyithatja az utat a jövőbeni, ismétlődő metabolikus képalkotáshoz emberekben, amely fontos eszköz lehet a BAT-t célzó gyógyszerek fejlesztésében. Tekintettel a klinikai környezetben való viszonylag egyszerű megvalósításra és a rendelkezésre álló H-jelölt szubsztrátok széles skálájára, a DMI-nek megvan a lehetősége arra, hogy általánosan elterjedt MRI-módszerré váljon a metabolikus képalkotásban.