Glukosemetabolisme i brunt fedtvæv (BAT) hos unge raske mænd vurderet ved Deuterium Metabolic Imaging (DMI)

Forekomsten af ​​fedme og type 2-diabetes er steget eksponentielt i løbet af de seneste årtier, hvilket har medført betydelige individuelle såvel som sundhedsøkonomiske omkostninger. Derfor er der behov for mere forskning i udviklingen af ​​nye forebyggelses- og behandlingsstrategier.

I 2009 bekræftede resultater ved hjælp af 2-deoxy-2-(18F)fluoro-D-glucose positron emissionstomografi (FDG-PET) tilstedeværelsen af ​​metabolisk aktivt brunt fedtvæv (BAT) hos voksne mennesker, og siden da er BAT blevet revitaliseret som en potentielt målorgan i behandlingen af ​​fedme og metabolisk syndrom. Gennem øget aktivitet af det sympatiske nervesystem (SNS) og den tilsvarende frigivelse af noradrenalin (NE) er kulde blandt de mest potente fysiologiske aktivatorer af BAT, men andre stimulerende faktorer såsom natriuretiske peptider, BMP8b, COX2, galdesyrer, skjoldbruskkirtelhormoner , FGF21 og endda bioaktive fødevarekomponenter er kendte. Aktiveret BAT øger energiforbruget via afkobling (via afkobling af protein 1 - UCP1) af den indre mitokondrielle membran, hvilket resulterer i lækage af elektroner og varmeproduktion på bekostning af ATP-produktion (ikke-rystende termogenese), en mekanisme, der er udviklet til at opretholde kropstemperaturen. Det er kendt, at alder, køn, grad af fedme og insulinresistens er forbundet med BAT-aktivitet. Desuden forbedrer aktiveret BAT generelt glukosetolerance, insulinfølsomhed og fremmer vægttab i gnavermodeller, hvilket giver anledning til håb om lignende effekter hos mennesker. Men dybere indsigt i in vivo BAT-metabolisme hos mennesker er stadig berettiget. BAT er anatomisk placeret langs de store kar, der omgiver de store organer, den forreste hals, sub-clavikulær, aksillær og i inguinal fossa. I dette foreslåede kliniske studie ønsker efterforskerne at undersøge det forreste hals og det supraklavikulære område, der vides at udgøre de største BAT-depoter.

Når BAT er aktiveret, er optagelsen af ​​glukose såvel som frie fedtsyrer stærkt øget sammenlignet med ikke-aktiveret BAT, og derfor er den mest udbredte metode til in vivo vurdering af BAT-aktivitet og billeddannelse hos mennesker i øjeblikket FDG PET/CT. Denne velkendte billeddannelsesmodalitet er afhængig af den radioaktive glucosesporer 18FDG til at detektere væv med højt glucoseforbrug, f.eks. aktiveret BAT. 18FDG-signalet giver en indikation af fordelingen af ​​glukoseoptagelse og phosphorylering i vævet. FDG PET-billeddannelse giver dog hverken information om rumlig metabolisk aktivitet eller de forskellige metabolitter nedstrøms for glucose, da FDG ikke metaboliseres yderligere, når det optages i vævet. På grund af strålingseksponeringen forbundet med FDG PET/CT er gentagne undersøgelser af BAT i raske forsøgspersoner desuden begrænsede.

Nye in vivo-metoder (helst ikke-invasive) er berettigede for at afsløre det sande potentiale ved at målrette BAT-termogenese for at forebygge og/eller behandle kardiometabolisk lidelse.

For at imødekomme dette behov kan Deuterium Metabolic Imaging (DMI) være et potentielt værktøj. DMI er en ny ikke-radioaktiv, ikke-invasiv metode, der muliggør rumlig såvel som metabolisk billeddannelse efter oral administration af [6,6'-H]-glucose. Deuterium er en stabil isotop af brint, der kan bindes til forskellige metabolitter, i dette tilfælde glucose. Denne metode giver mulighed for metabolisk billeddannelse og produktion af 2H MR-spektre af metabolitter nedstrøms fra glukoseoptagelse, der kan kvantificeres. Metoden er allerede blevet anvendt i studier af menneske- og rottehjernen ved hjælp af spektroskopisk billeddannelse ved henholdsvis 4T og 11,7T, men er aldrig blevet brugt til at vurdere glukosemetabolisme i human BAT.

De erhvervede spektre fra DMI indeholder toppe af [2H]glucose, [2H]lactat, [2H]-Glx, som indeholder signaler fra [4,4'-2H2]glutamat, [4-2H]glutamat, [4'-2H ]glutamat, [4,4'-2H2]glutamin, [4'-2H]glutamin og [4'-2H]glutamin og til sidst [2H]vand.

Den biokemiske vej for det mærkede [2H] er som følger: Når [6,6'-2H2]-glucose optages i vævet, inkorporeres [2H] først i pyruvat for at danne [3,3-2H]Pyruvat gennem glykolyse. Under anaerobe omstændigheder omdannes [3,3-2H]Pyruvat for det andet til [3,3-2H]lactat katalyseret af lactatdehydrogenase (LDH). [3,3-2H]Pyruvat kan også transporteres ind i mitokondrierne og omdannes til [2,2-2H]Acetyl-CoA katalyseret af pyruvatdehydrogenase (PDH). Når de indgår i TCA-cyklussen, vil mellemprodukterne af [4-2H] eller [4,4-2H]citrat og [4-H] eller [4,4-2H]α-ketoglutarat blive produceret. Sidstnævnte kan udveksles med glutamat for at generere [4-H] eller [4,4-2H2]glutamat. Fra TCA-cyklussen kan 2H-mærkning forsvinde og udveksles med protonerne i vandmolekyler for at generere [2H]vand.

Forud for dette foreslåede kliniske forsøg har efterforskerne for nylig gennemført en gnaverundersøgelse for at teste metoden (data endnu ikke offentliggjort).

Efterforskerne viser, at DMI af det interscapulare BAT-depot i kold-akklimatiserede rotter afslører stigninger i alle [²H]-mærkede metabolitter efter [6,6'-²H₂]-glucoseinfusion (glucose, glutamin/glutamat, laktat og vand), hvilket indikerer en samlet stigning i optagelse og glukosemetabolisme med højere produktion af glutamin/glutamat og laktat hos kolde akklimatiserede rotter sammenlignet med termoneutrale rotter. Disse metabolitter stammer potentielt fra en forhøjet TCA-cyklusflux og en associeret øget anaerob metabolisme hos kuldeakklimatiserede rotter. Efterforskerne viser hermed, at DMI kan bruges til at skelne mellem aktiveret og ikke-aktiveret BAT hos rotter. Disse resultater understøttes af øget gennemsnitlig fedt/vand-tærskel hos kold-akklimatiserede rotter sammenlignet med termoneutrale rotter, hvilket indikerer et øget vandindhold eller vaskularisering. Ydermere blev der fundet en robust 13-fold stigning i den specifikke termogene markør-afkoblingsprotein en (UCP1) mRNA-ekspression i BAT-biopsimateriale fra kold-akklimatiserede rotter.

Disse resultater indikerer, at DMI af BAT hos mennesker er mulig.

Formål/perspektiver At evaluere, om DMI kan bruges til at vurdere og skelne mellem glukosemetabolisme i aktiveret og ikke-aktiveret BAT hos mennesker ved hjælp af et randomiseret kontrolleret crossover-design hos raske unge mænd for at bruge denne metode til at bestemme BAT-aktivitet hos mennesker.

Forskerne antager, at i kold aktiveret BAT vil glukosemetabolisme stige målt ved stigning i optagelse og metabolisme, hvilket resulterer i stigning i glukose, glutamat/glutamin og vand. Desuden kan glukosemetabolisme skifte fra aerob metabolisme til anaerob metabolisme med øget laktatproduktion i aktiveret BAT som observeret i gnaverundersøgelsen.

Denne ikke-invasive, ikke-radioaktive metode kan bane vejen for fremtidig, repetitiv metabolisk billeddannelse hos mennesker, som kan være et vigtigt værktøj i udviklingen af ​​lægemidler rettet mod BAT. I betragtning af den relative lette implementering i et klinisk miljø og rækken af ​​tilgængelige H-mærkede substrater, har DMI potentialet til at blive en udbredt MR-modalitet til metabolisk billeddannelse generelt.