Metabolismo de la glucosa en tejido adiposo pardo (BAT) en hombres jóvenes sanos evaluado por imágenes metabólicas de deuterio (DMI)

La prevalencia de la obesidad y la diabetes tipo 2 ha aumentado exponencialmente en las últimas décadas, lo que ha dado lugar a importantes costes económicos individuales y sanitarios. Por lo tanto, se justifica más investigación en el desarrollo de nuevas estrategias de prevención y tratamiento.

En 2009, los resultados de la tomografía por emisión de positrones con 2-desoxi-2-(18F)fluoro-D-glucosa (FDG-PET) verificaron la presencia de tejido adiposo pardo metabólicamente activo (BAT) en humanos adultos y, desde entonces, BAT se ha revitalizado como un potencial órgano diana en el tratamiento de la obesidad y el síndrome metabólico. A través del aumento de la actividad del sistema nervioso simpático (SNS) y la correspondiente liberación de norepinefrina (NE), el frío se encuentra entre los activadores fisiológicos más potentes de BAT, pero otros factores estimulantes como los péptidos natriuréticos, BMP8b, COX2, ácidos biliares, hormonas tiroideas , FGF21 e incluso se conocen componentes alimentarios bioactivos. El BAT activado aumenta el gasto de energía a través del desacoplamiento (a través de la proteína de desacoplamiento 1 - UCP1) de la membrana mitocondrial interna, lo que resulta en una fuga de electrones y producción de calor a expensas de la producción de ATP (termogénesis sin escalofríos), un mecanismo evolutivo desarrollado para mantener la temperatura corporal. Se sabe que la edad, el género, el grado de obesidad y la resistencia a la insulina están asociados con la actividad de BAT. Además, el BAT activado generalmente mejora la tolerancia a la glucosa, la sensibilidad a la insulina y promueve la pérdida de peso en modelos de roedores, lo que genera esperanzas de efectos similares en humanos. Sin embargo, todavía se justifica una visión más profunda del metabolismo in vivo de BAT en humanos. El BAT se localiza anatómicamente a lo largo de los vasos principales, rodeando los órganos grandes, la parte anterior del cuello, subclavicular, axilar y en la fosa inguinal. En este estudio clínico propuesto, los investigadores desean examinar el cuello anterior y el área supraclavicular que se sabe que comprenden los depósitos de BAT más grandes.

Cuando BAT se activa, la absorción de glucosa y ácidos grasos libres aumenta considerablemente en comparación con BAT no activado y, por lo tanto, el método más utilizado para la evaluación in vivo de la actividad de BAT y la obtención de imágenes en humanos es actualmente FDG PET / CT. Esta conocida modalidad de obtención de imágenes se basa en el marcador de glucosa radiactivo 18FDG para detectar tejidos con alto consumo de glucosa, p. BAT activado. La señal de 18FDG da una indicación de la distribución de la captación y fosforilación de glucosa en el tejido. Sin embargo, las imágenes FDG PET no proporcionan información sobre la actividad metabólica espacial, ni los diferentes metabolitos aguas abajo de la glucosa, ya que la FDG no se metaboliza más cuando se absorbe en el tejido. Además, debido a la exposición a la radiación asociada con FDG PET/CT, los estudios repetitivos de BAT en sujetos sanos son limitados.

Se justifican nuevos métodos in vivo (preferiblemente no invasivos) para revelar el verdadero potencial de la termogénesis BAT para prevenir y/o tratar el trastorno cardiometabólico.

Para adaptarse a esta necesidad, la imagen metabólica de deuterio (DMI) puede ser una herramienta potencial. DMI es un nuevo método no invasivo y no radiactivo que permite obtener imágenes espaciales y metabólicas después de la administración oral de [6,6'-H]-glucosa. El deuterio es un isótopo estable de hidrógeno que puede unirse a diferentes metabolitos, en este caso glucosa. Este método permite la obtención de imágenes metabólicas y la producción de espectros de RM 2H de metabolitos posteriores a la captación de glucosa que se pueden cuantificar. El método ya se ha aplicado en estudios del cerebro humano y de rata utilizando imágenes espectroscópicas a 4T y 11,7T respectivamente, pero nunca se ha utilizado para evaluar el metabolismo de la glucosa en BAT humano.

Los espectros adquiridos de DMI contienen picos de [2H]glucosa, [2H]lactato, [2H]-Glx, que contiene señales de [4,4´-2H2]glutamato, [4-2H]glutamato, [4´-2H ]glutamato, [4,4´-2H2]glutamina, [4´-2H]glutamina y [4´-2H]glutamina y finalmente [2H]agua.

La ruta bioquímica del [2H] marcado es la siguiente: cuando la [6,6'-2H2]-glucosa se absorbe en el tejido, el [2H] se incorpora primero al piruvato para formar [3,3-2H]piruvato a través de glucólisis. En circunstancias anaeróbicas, el [3,3-2H]piruvato se convierte en segundo lugar en [3,3-2H]lactato catalizado por la lactato deshidrogenasa (LDH). El [3,3-2H]piruvato también puede transportarse a la mitocondria y transformarse en [2,2-2H]acetil-CoA catalizado por la piruvato deshidrogenasa (PDH). Cuando se ingresa al ciclo TCA, se producirán los intermedios de [4-2H] o [4,4-2H]citrato y [4-H] o [4,4-2H]α-cetoglutarato. Este último puede intercambiarse con glutamato para generar [4-H] o [4,4-2H2]glutamato. Desde el ciclo TCA, el marcaje con 2H puede salir e intercambiarse con los protones en las moléculas de agua para generar [2H]agua.

Antes de este ensayo clínico propuesto, los investigadores realizaron recientemente un estudio con roedores para probar el método (datos aún no publicados).

Los investigadores muestran que el DMI del depósito interescapular de BAT en ratas aclimatadas al frío revela aumentos en todos los metabolitos marcados con [²H] después de la infusión de [6,6'-²H₂]-glucosa (glucosa, glutamina/glutamato, lactato y agua), lo que indica una aumento general en la captación y el metabolismo de la glucosa con una mayor producción de glutamina/glutamato y lactato en ratas aclimatadas al frío en comparación con ratas termoneutras. Estos metabolitos se originan potencialmente a partir de un flujo de ciclo de TCA elevado y un aumento del metabolismo anaeróbico asociado en las ratas aclimatadas al frío. Los investigadores demuestran que DMI se puede utilizar para discriminar entre BAT activado y no activado en ratas. Estos hallazgos están respaldados por un mayor umbral medio de grasa/agua en ratas aclimatadas al frío en comparación con ratas termoneutras que indican un mayor contenido de agua o vascularización. Además, se encontró un incremento sólido de 13 veces en el marcador termogénico específico que desacopla la expresión del ARNm de la proteína uno (UCP1) en material de biopsia BAT de ratas aclimatadas al frío.

Estos resultados indican que la DMI de BAT en humanos es factible.

Objetivo/perspectivas Evaluar si DMI se puede usar para evaluar y discriminar el metabolismo de la glucosa en BAT activado y no activado en humanos usando un diseño cruzado controlado aleatorio en hombres jóvenes sanos para usar este método para determinar la actividad de BAT en humanos.

Los investigadores plantean la hipótesis de que en el BAT activado en frío, el metabolismo de la glucosa aumentará, medido por el aumento de la absorción y el metabolismo, lo que dará como resultado un aumento de la glucosa, el glutamato/glutamina y el agua. Además, el metabolismo de la glucosa puede pasar del metabolismo aeróbico al metabolismo anaeróbico con una mayor producción de lactato en BAT activado, como se observó en el estudio con roedores.

Este método no invasivo y no radiactivo puede allanar el camino para futuras imágenes metabólicas repetitivas en humanos, que pueden ser una herramienta importante en el desarrollo de medicamentos dirigidos a BAT. Dada la relativa facilidad de implementación en un entorno clínico y la variedad de sustratos marcados con H disponibles, la DMI tiene el potencial de convertirse en una modalidad de resonancia magnética generalizada para la obtención de imágenes metabólicas en general.