Metabolizm glukozy w brunatnej tkance tłuszczowej (BAT) u młodych zdrowych mężczyzn oceniany za pomocą obrazowania metabolizmu deuteru (DMI)

Częstość występowania otyłości i cukrzycy typu 2 wzrosła wykładniczo w ciągu ostatnich dziesięcioleci, powodując znaczne koszty indywidualne, jak również koszty zdrowotne. Dlatego uzasadnione są dalsze badania w celu opracowania nowych strategii zapobiegania i leczenia.

W 2009 roku badania przeprowadzone przy użyciu pozytronowej tomografii emisyjnej 2-dezoksy-2-(18F)fluoro-D-glukozy (FDG-PET) potwierdziły obecność metabolicznie aktywnej brunatnej tkanki tłuszczowej (BAT) u dorosłych ludzi i od tego czasu BAT została zrewitalizowana jako potencjalny narząd docelowy w leczeniu otyłości i zespołu metabolicznego. Poprzez zwiększoną aktywność współczulnego układu nerwowego (SNS) i odpowiednie uwalnianie noradrenaliny (NE), zimno jest jednym z najsilniejszych fizjologicznych aktywatorów BAT, ale inne czynniki stymulujące, takie jak peptydy natriuretyczne, BMP8b, COX2, kwasy żółciowe, hormony tarczycy , FGF21, a nawet bioaktywne składniki żywności są znane. Aktywowane BAT zwiększają wydatek energetyczny poprzez rozprzęganie (poprzez rozprzęganie białka 1 - UCP1) wewnętrznej błony mitochondrialnej, co powoduje wyciek elektronów i wytwarzanie ciepła kosztem produkcji ATP (termogeneza bez dreszczy), mechanizm opracowany ewolucyjnie w celu podtrzymania temperatury ciała. Wiadomo, że wiek, płeć, stopień otyłości i insulinooporność są związane z aktywnością BAT. Ponadto aktywowane BAT generalnie poprawiają tolerancję glukozy, wrażliwość na insulinę i sprzyjają utracie wagi w modelach gryzoni, dając nadzieję na podobne efekty u ludzi. Jednak głębszy wgląd w metabolizm BAT in vivo u ludzi jest nadal uzasadniony. BAT jest zlokalizowana anatomicznie wzdłuż głównych naczyń, otaczając duże narządy, przednią część szyi, okolice podobojczykowe, pachowe iw dole pachwinowym. W tym proponowanym badaniu klinicznym badacze chcą zbadać przednią część szyi i obszar nadobojczykowy, o których wiadomo, że zawierają największe magazyny BAT.

Kiedy BAT jest aktywowana, wychwyt glukozy, jak również wolnych kwasów tłuszczowych, jest znacznie zwiększony w porównaniu z nieaktywowaną BAT, dlatego też najczęściej stosowaną metodą oceny aktywności BAT in vivo i obrazowania u ludzi jest obecnie FDG PET/CT. Ta dobrze znana metoda obrazowania opiera się na radioaktywnym znaczniku glukozy 18FDG w celu wykrycia tkanek o wysokim zużyciu glukozy, m.in. aktywowany BAT. Sygnał 18FDG wskazuje rozkład wychwytu glukozy i fosforylacji w tkance. Jednak obrazowanie FDG PET nie dostarcza informacji na temat przestrzennej aktywności metabolicznej ani różnych metabolitów poniżej glukozy, ponieważ FDG nie jest dalej metabolizowany po wchłonięciu do tkanki. Ponadto, ze względu na ekspozycję na promieniowanie związane z FDG PET/CT, powtarzalne badania BAT u osób zdrowych są ograniczone.

Nowe metody in vivo (najlepiej nieinwazyjne) są uzasadnione, aby ujawnić prawdziwy potencjał ukierunkowanej termogenezy BAT w zapobieganiu i / lub leczeniu zaburzeń sercowo-naczyniowych.

Aby sprostać tej potrzebie, potencjalnym narzędziem może być Deuterium Metabolic Imaging (DMI). DMI jest nową, nieradioaktywną, nieinwazyjną metodą, która pozwala na przestrzenne i metaboliczne obrazowanie po doustnym podaniu [6,6'-H]-glukozy. Deuter jest stabilnym izotopem wodoru, który może wiązać się z różnymi metabolitami, w tym przypadku z glukozą. Ta metoda pozwala na obrazowanie metaboliczne i wytwarzanie widm 2H MR metabolitów poniżej wychwytu glukozy, które można określić ilościowo. Metoda została już zastosowana w badaniach mózgu człowieka i szczura przy użyciu obrazowania spektroskopowego odpowiednio przy 4T i 11,7T, ale nigdy nie została wykorzystana do oceny metabolizmu glukozy w ludzkiej BAT.

Widma uzyskane z DMI zawierają piki [2H]glukozy, [2H]mleczanu, [2H]-Glx, który zawiera sygnały z [4,4´-2H2]glutaminianu, [4-2H]glutaminianu, [4´-2H ]glutaminian, [4,4´-2H2]glutamina, [4´-2H]glutamina i [4´-2H]glutamina i wreszcie [2H]woda.

Ścieżka biochemiczna znakowanego [2H] jest następująca: Kiedy [6,6'-2H2]-glukoza jest wchłaniana przez tkankę, [2H] jest najpierw włączany do pirogronianu, tworząc [3,3-2H]pirogronian poprzez glikoliza. W warunkach beztlenowych [3,3-2H]pirogronian jest następnie przekształcany w [3,3-2H]mleczan katalizowany przez dehydrogenazę mleczanową (LDH). [3,3-2H]Pirogronian może być również transportowany do mitochondriów i przekształcany w [2,2-2H]acetylo-CoA katalizowany przez dehydrogenazę pirogronianową (PDH). Po wejściu w cykl TCA, zostaną wytworzone produkty pośrednie [4-2H] lub [4,4-2H]cytrynian i [4-H] lub [4,4-2H]α-ketoglutaran. Te ostatnie mogą wymieniać się z glutaminianem z wytworzeniem [4-H] lub [4,4-2H2]glutaminianu. Z cyklu TCA znakowanie 2H może odejść i wymienić się z protonami w cząsteczkach wody, aby wytworzyć wodę [2H].

Przed proponowanym badaniem klinicznym badacze przeprowadzili niedawno badanie na gryzoniach w celu przetestowania metody (dane jeszcze nieopublikowane).

Badacze wykazali, że DMI międzyłopatkowego depotu BAT u aklimatyzowanych do zimna szczurów ujawnia wzrost wszystkich metabolitów znakowanych [²H] po infuzji [6,6'-²H₂]-glukozy (glukoza, glutamina/glutaminian, mleczan i woda), co wskazuje na ogólny wzrost wychwytu i metabolizmu glukozy z wyższą produkcją glutaminy/glutaminianu i mleczanu u szczurów zaaklimatyzowanych w niskich temperaturach w porównaniu ze szczurami termoneutralnymi. Te metabolity potencjalnie pochodzą z podwyższonego przepływu cyklicznego TCA i związanego z tym zwiększonego metabolizmu beztlenowego u szczurów zaaklimatyzowanych w niskich temperaturach. Badacze niniejszym wykazują, że DMI można wykorzystać do rozróżnienia aktywowanych i nieaktywowanych BAT u szczurów. Odkrycia te są poparte podwyższonym średnim progiem tłuszcz/woda u szczurów zaaklimatyzowanych w niskich temperaturach w porównaniu ze szczurami neutralnymi termicznie, co wskazuje na zwiększoną zawartość wody lub unaczynienie. Co więcej, w materiale z biopsji BAT szczurów zaaklimatyzowanych w niskich temperaturach stwierdzono solidny 13-krotny wzrost ekspresji mRNA specyficznego markera termogenicznego rozprzęgającego białko jeden (UCP1).

Wyniki te wskazują, że DMI BAT u ludzi jest wykonalne.

Cel/perspektywy Ocenić, czy DMI można wykorzystać do oceny i rozróżnienia metabolizmu glukozy w aktywowanych i nieaktywowanych BAT u ludzi przy użyciu randomizowanego, kontrolowanego projektu krzyżowego u zdrowych młodych mężczyzn w celu wykorzystania tej metody do określenia aktywności BAT u ludzi.

Badacze wysuwają hipotezę, że w aktywowanej na zimno BAT metabolizm glukozy wzrośnie, co zmierzono wzrostem wychwytu i metabolizmu, co spowoduje wzrost poziomu glukozy, glutaminianu/glutaminy i wody. Ponadto metabolizm glukozy może zmienić się z metabolizmu tlenowego na metabolizm beztlenowy ze zwiększoną produkcją mleczanu w aktywowanej BAT, jak zaobserwowano w badaniu na gryzoniach.

Ta nieinwazyjna, nieradioaktywna metoda może utorować drogę do przyszłego, powtarzalnego obrazowania metabolizmu u ludzi, co może być ważnym narzędziem w opracowywaniu leków ukierunkowanych na BAT. Biorąc pod uwagę względną łatwość wdrożenia w warunkach klinicznych i zakres dostępnych substratów znakowanych H, DMI ma potencjał, aby stać się szeroko rozpowszechnioną metodą MRI do ogólnego obrazowania metabolicznego.