Glukosestoffwechsel im braunen Fettgewebe (BAT) bei jungen gesunden Männern, bewertet durch Deuterium Metabolic Imaging (DMI)

Die Prävalenz von Adipositas und Typ-2-Diabetes hat in den letzten Jahrzehnten exponentiell zugenommen und erhebliche individuelle sowie gesundheitsökonomische Kosten verursacht. Daher ist mehr Forschung bei der Entwicklung neuer Präventions- und Behandlungsstrategien gerechtfertigt.

Im Jahr 2009 bestätigten Befunde unter Verwendung von 2-Desoxy-2-(18F)fluor-D-glucose-Positronen-Emissions-Tomographie (FDG-PET) das Vorhandensein von metabolisch aktivem braunem Fettgewebe (BAT) bei erwachsenen Menschen, und seitdem wird BAT als wiederbelebt potenzielles Zielorgan bei der Behandlung von Adipositas und metabolischem Syndrom. Durch erhöhte Aktivität des sympathischen Nervensystems (SNS) und die entsprechende Freisetzung von Noradrenalin (NE) gehört Kälte zu den potentesten physiologischen Aktivatoren von BAT, aber auch andere stimulierende Faktoren wie natriuretische Peptide, BMP8b, COX2, Gallensäuren, Schilddrüsenhormone , FGF21 und sogar bioaktive Nahrungsbestandteile sind bekannt. Aktiviertes BAT erhöht den Energieverbrauch durch Entkopplung (über das Entkopplungsprotein 1 - UCP1) der inneren Mitochondrienmembran, was zu einem Austritt von Elektronen und einer Wärmeproduktion auf Kosten der ATP-Produktion (nicht zitternde Thermogenese) führt, einem Mechanismus, der evolutionär entwickelt wurde, um die Körpertemperatur aufrechtzuerhalten. Es ist bekannt, dass Alter, Geschlecht, Grad der Fettleibigkeit und Insulinresistenz mit der BAT-Aktivität assoziiert sind. Darüber hinaus verbessert aktiviertes BAT im Allgemeinen die Glukosetoleranz, die Insulinsensitivität und fördert die Gewichtsabnahme in Nagetiermodellen, was Hoffnungen auf ähnliche Wirkungen beim Menschen weckt. Ein tieferer Einblick in den in vivo BAT-Metabolismus beim Menschen ist jedoch immer noch gerechtfertigt. BAT ist anatomisch entlang der großen Gefäße lokalisiert, umgibt die großen Organe, den vorderen Hals, subklavikulär, axillär und in der Leistengrube. In dieser vorgeschlagenen klinischen Studie möchten die Forscher den vorderen Hals und den supraklavikulären Bereich untersuchen, von denen bekannt ist, dass sie die größten BAT-Depots umfassen.

Wenn BAT aktiviert ist, sind die Aufnahme von Glukose sowie freien Fettsäuren im Vergleich zu nicht aktiviertem BAT stark erhöht, und daher ist die derzeit am weitesten verbreitete Methode zur In-vivo-Beurteilung der BAT-Aktivität und Bildgebung beim Menschen die FDG-PET/CT. Diese bekannte Bildgebungsmodalität beruht auf dem radioaktiven Glukose-Tracer 18FDG, um Gewebe mit hohem Glukoseverbrauch, z. aktiviert BAT. Das 18FDG-Signal gibt einen Hinweis auf die Verteilung der Glukoseaufnahme und Phosphorylierung im Gewebe. Die FDG-PET-Bildgebung gibt jedoch weder Auskunft über die räumliche Stoffwechselaktivität noch über die verschiedenen Metaboliten stromabwärts von Glukose, da FDG bei der Aufnahme im Gewebe nicht weiter metabolisiert wird. Darüber hinaus sind aufgrund der mit der FDG-PET/CT verbundenen Strahlenbelastung Wiederholungsstudien von BAT bei gesunden Probanden begrenzt.

Neue In-vivo-Methoden (vorzugsweise nicht-invasiv) sind gerechtfertigt, um das wahre Potenzial der zielgerichteten BAT-Thermogenese zur Vorbeugung und/oder Behandlung von Herz-Stoffwechsel-Störungen aufzudecken.

Um diesem Bedarf gerecht zu werden, kann Deuterium Metabolic Imaging (DMI) ein potenzielles Werkzeug sein. DMI ist eine neuartige nicht-radioaktive, nicht-invasive Methode, die eine räumliche sowie metabolische Bildgebung nach oraler Verabreichung von [6,6'-H]-Glucose ermöglicht. Deuterium ist ein stabiles Wasserstoffisotop, das an verschiedene Metaboliten, in diesem Fall Glucose, gebunden werden kann. Diese Methode ermöglicht die metabolische Bildgebung und die Produktion von 2H-MR-Spektren von Metaboliten nach der Glukoseaufnahme, die quantifiziert werden können. Die Methode wurde bereits in Studien des Gehirns von Menschen und Ratten mit spektroskopischer Bildgebung bei 4 T bzw. 11,7 T angewendet, wurde jedoch nie zur Bewertung des Glukosestoffwechsels in menschlichen BAT verwendet.

Die von DMI erfassten Spektren enthalten Peaks von [2H]Glucose, [2H]Lactat, [2H]-Glx, das Signale von [4,4´-2H2]Glutamat, [4-2H]Glutamat, [4´-2H] enthält ]Glutamat, [4,4´-2H2]Glutamin, [4´-2H]Glutamin und [4´-2H]Glutamin und schließlich [2H]Wasser.

Der biochemische Weg des markierten [2H] ist wie folgt: Wenn [6,6'-2H2]-Glucose in das Gewebe aufgenommen wird, wird das [2H] zuerst in Pyruvat eingebaut, um [3,3-2H]Pyruvat zu bilden Glykolyse. Unter anaeroben Bedingungen wird [3,3-2H]Pyruvat zweitens zu [3,3-2H]Lactat umgewandelt, katalysiert durch Lactatdehydrogenase (LDH). [3,3-2H]Pyruvat kann auch in die Mitochondrien transportiert und durch Pyruvatdehydrogenase (PDH) katalysiert in [2,2-2H]Acetyl-CoA umgewandelt werden. Beim Eintritt in den TCA-Zyklus werden die Zwischenprodukte [4-2H] oder [4,4-2H]Citrat und [4-H] oder [4,4-2H]α-Ketoglutarat produziert. Letzteres kann mit Glutamat ausgetauscht werden, um [4-H] oder [4,4-2H2]Glutamat zu erzeugen. Aus dem TCA-Zyklus kann die 2H-Markierung austreten und mit den Protonen in Wassermolekülen ausgetauscht werden, um [2H]Wasser zu erzeugen.

Vor dieser vorgeschlagenen klinischen Studie haben die Forscher kürzlich eine Nagetierstudie durchgeführt, um die Methode zu testen (Daten noch nicht veröffentlicht).

Die Forscher zeigen, dass DMI des interskapulären BAT-Depots bei kälteakklimatisierten Ratten Anstiege aller [²H]-markierten Metaboliten nach [6,6'-²H₂]-Glucose-Infusion (Glucose, Glutamin/Glutamat, Laktat und Wasser) zeigt, was auf eine Gesamtsteigerung der Aufnahme und des Glukosestoffwechsels mit höherer Glutamin-/Glutamat- und Laktatproduktion bei kälteakklimatisierten Ratten im Vergleich zu thermoneutralen Ratten. Diese Metaboliten stammen möglicherweise aus einem erhöhten Fluss im TCA-Zyklus und einem damit verbundenen erhöhten anaeroben Metabolismus bei kälteakklimatisierten Ratten. Die Forscher zeigen hiermit, dass DMI verwendet werden kann, um zwischen aktiviertem und nicht aktiviertem BAT bei Ratten zu unterscheiden. Diese Ergebnisse werden durch eine erhöhte mittlere Fett/Wasser-Schwelle bei kälteakklimatisierten Ratten im Vergleich zu thermoneutralen Ratten gestützt, was auf einen erhöhten Wassergehalt oder eine erhöhte Vaskularisierung hinweist. Darüber hinaus wurde in BAT-Biopsiematerial von kälteakklimatisierten Ratten ein robuster 13-facher Anstieg der mRNA-Expression des spezifischen thermogenen Markers Uncoupling Protein One (UCP1) gefunden.

Diese Ergebnisse zeigen, dass DMI von BAT beim Menschen durchführbar sind.

Ziel/Perspektiven Bewertung, ob DMI zur Beurteilung und Unterscheidung des Glukosestoffwechsels in aktivierten und nicht aktivierten BAT beim Menschen unter Verwendung eines randomisierten kontrollierten Crossover-Designs bei gesunden jungen Männern verwendet werden kann, um diese Methode zur Bestimmung der BAT-Aktivität beim Menschen zu verwenden.

Die Forscher nehmen an, dass der Glukosestoffwechsel bei kälteaktiviertem BAT ansteigt, gemessen an der Erhöhung der Aufnahme und des Stoffwechsels, was zu einer Erhöhung von Glukose, Glutamat/Glutamin und Wasser führt. Darüber hinaus kann sich der Glukosestoffwechsel vom aeroben zum anaeroben Stoffwechsel mit erhöhter Laktatproduktion in aktiviertem BAT verschieben, wie in der Nagetierstudie beobachtet wurde.

Diese nicht-invasive, nicht-radioaktive Methode kann den Weg für zukünftige, sich wiederholende metabolische Bildgebung beim Menschen ebnen, die ein wichtiges Werkzeug bei der Entwicklung von Medikamenten gegen BAT sein könnte. Angesichts der relativ einfachen Implementierung in einem klinischen Umfeld und der Bandbreite verfügbarer H-markierter Substrate hat DMI das Potenzial, eine weit verbreitete MRT-Modalität für die metabolische Bildgebung im Allgemeinen zu werden.