중수소 대사 영상(DMI)으로 평가한 젊고 건강한 남성의 갈색 지방 조직(BAT)의 포도당 대사

비만 및 제2형 당뇨병의 유병률은 지난 수십 년 동안 기하급수적으로 증가하여 상당한 개인 및 건강 경제적 비용을 초래했습니다. 따라서 새로운 예방 및 치료 전략 개발에 더 많은 연구가 필요합니다.

2009년 2-deoxy-2-(18F)fluoro-D-glucose positron emission tomography(FDG-PET)를 사용한 연구 결과는 성인 인간에서 대사 활성 갈색 지방 조직(BAT)의 존재를 확인했으며 그 이후로 BAT는 비만 및 대사 증후군 치료의 잠재적 표적 기관. 교감 신경계(SNS)의 활동 증가와 이에 상응하는 노르에피네프린(NE)의 방출을 통해 감기는 BAT의 가장 강력한 생리적 활성화제 중 하나이지만 나트륨 이뇨 펩티드, BMP8b, COX2, 담즙산, 갑상선 호르몬과 같은 다른 자극 인자 , FGF21 및 생리 활성 식품 성분까지 알려져 있습니다. 활성화된 BAT는 내부 미토콘드리아 막의 결합 해제(결합 해제 단백질 1 - UCP1을 통해)를 통해 에너지 소비를 증가시켜 체온을 유지하기 위해 진화적으로 개발된 메커니즘인 ATP 생산(비 떨림 열 발생)을 희생시키면서 전자 및 열 생산의 누출을 초래합니다. 연령, 성별, 비만 정도 및 인슐린 저항성이 BAT 활동과 관련이 있는 것으로 알려져 있습니다. 또한 활성화된 BAT는 일반적으로 포도당 내성, 인슐린 감수성을 개선하고 설치류 모델에서 체중 감소를 촉진하여 인간에서도 유사한 효과에 대한 희망을 불러일으킵니다. 그러나 인간의 생체 내 BAT 대사에 대한 더 깊은 통찰력은 여전히 ​​보증됩니다. BAT는 해부학적으로 큰 장기, 전방 목, 쇄골하, 겨드랑이 및 사타구니 포사를 둘러싸는 주요 혈관을 따라 위치합니다. 이 제안된 임상 연구에서 조사관은 가장 큰 BAT 저장소를 구성하는 것으로 알려진 전방 목과 쇄골 상부 영역을 조사하고자 합니다.

BAT가 활성화되면 포도당뿐만 아니라 유리 지방산 섭취가 비활성 BAT에 비해 크게 증가하므로 인간의 BAT 활동 및 이미징의 생체 내 평가에 가장 널리 사용되는 방법은 현재 FDG PET/CT입니다. 이 잘 알려진 이미징 양식은 방사성 포도당 추적자 18FDG에 의존하여 포도당 소비가 높은 조직을 감지합니다. 활성화 된 BAT. 18FDG 신호는 조직의 포도당 흡수 및 인산화 분포를 나타냅니다. 그러나 FDG PET 이미징은 공간적 대사 활동에 대한 정보를 제공하지 않으며 FDG가 조직에서 흡수될 때 더 이상 대사되지 않기 때문에 포도당에서 하류에 있는 다른 대사 산물도 제공하지 않습니다. 또한, FDG PET/CT와 관련된 방사선 노출로 인해 건강한 피험자에 대한 BAT 반복 연구는 제한적입니다.

심장 대사 장애를 예방 및/또는 치료하기 위해 BAT 열 발생을 목표로 하는 진정한 잠재력을 밝히기 위해 새로운 생체 ​​내 방법(바람직하게는 비침습적)이 보증됩니다.

이러한 요구를 수용하기 위해 DMI(중수소 대사 영상)가 잠재적인 도구가 될 수 있습니다. DMI는 [6,6'-H]-포도당의 경구 투여 후 공간 및 대사 이미징을 가능하게 하는 새로운 비방사성, 비침습적 방법입니다. 중수소는 다른 대사산물, 이 경우 포도당과 결합할 수 있는 수소의 안정한 동위원소입니다. 이 방법은 정량화할 수 있는 포도당 섭취에서 하류의 대사 산물의 대사 이미징 및 2H MR 스펙트럼 생성을 허용합니다. 이 방법은 각각 4T 및 11.7T에서 분광 이미징을 사용하여 인간과 쥐 뇌의 연구에 이미 적용되었지만 인간 BAT에서 포도당 대사를 평가하는 데 사용된 적이 없습니다.

DMI에서 얻은 스펙트럼에는 [2H]글루코스, [2H]락테이트, [2H]-Glx 피크가 포함되어 있으며, 여기에는 [4,4'-2H2]글루타메이트, [4-2H]글루타메이트, [4'-2H ]글루타메이트, [4,4´-2H2]글루타민, [4´-2H]글루타민 및 [4´-2H]글루타민 및 마지막으로 [2H]물.

표지된 [2H]의 생화학적 경로는 다음과 같다: [6,6'-2H2]-포도당이 조직에서 흡수될 때 [2H]는 먼저 피루베이트에 통합되어 [3,3-2H]피루베이트를 형성한다. 해당 작용. 혐기성 환경에서 [3,3-2H]Pyruvate는 두 번째로 젖산 탈수소효소(LDH)에 의해 촉매되는 [3,3-2H]젖산으로 전환됩니다. [3,3-2H]피루브산은 또한 미토콘드리아로 수송되어 피루브산 탈수소효소(PDH)에 의해 촉매되는 [2,2-2H]아세틸-CoA로 변환될 수 있습니다. TCA 주기에 들어가면 [4-2H] 또는 [4,4-2H]Citrate와 [4-H] 또는 [4,4-2H]α-ketoglutarate의 중간체가 생성됩니다. 후자는 글루타메이트와 교환하여 [4-H] 또는 [4,4-2H2]글루타메이트를 생성할 수 있습니다. TCA 사이클에서 2H-라벨링이 출발하여 물 분자의 양성자와 교환하여 [2H]물을 생성할 수 있습니다.

이 제안된 임상 시험에 앞서 조사관은 최근 방법을 테스트하기 위해 설치류 연구를 수행했습니다(데이터는 아직 게시되지 않음).

연구자들은 추위에 순응한 쥐의 interscapular BAT 저장소의 DMI가 [6,6'-²H₂]-포도당(포도당, 글루타민/글루타메이트, 젖산염 및 물) 주입 후 모든 [²H]-표지 대사 산물의 증가를 나타냄을 보여줍니다. 열중성 쥐에 비해 추위에 순응한 쥐에서 더 높은 글루타민/글루타메이트 및 젖산염 생산으로 섭취 및 포도당 대사의 전반적인 증가. 이러한 대사 산물은 잠재적으로 상승된 TCA 주기 플럭스 및 추위에 순응한 쥐의 관련 증가된 혐기성 대사에서 유래합니다. 이로써 연구자들은 DMI가 쥐에서 활성화된 BAT와 비활성화된 BAT를 구별하는 데 사용될 수 있음을 보여줍니다. 이러한 결과는 증가된 수분 함량 또는 혈관 형성을 나타내는 열중성 쥐와 비교하여 추위에 순응된 쥐의 증가된 평균 지방/수분 임계값에 의해 뒷받침됩니다. 또한 저온 순응 쥐의 BAT 생검 물질에서 특정 열 생성 마커 분리 단백질 1(UCP1) mRNA 발현의 강력한 13배 증가가 발견되었습니다.

이러한 결과는 인간에서 BAT의 DMI가 실현 가능함을 나타냅니다.

목표/전망 인간의 BAT 활동을 결정하기 위해 이 방법을 사용하기 위해 건강한 젊은 남성의 무작위 제어 교차 설계를 사용하여 인간의 활성화 및 비활성 BAT에서 포도당 대사를 평가하고 구별하는 데 DMI를 사용할 수 있는지 평가합니다.

연구자들은 냉활성화 BAT에서 포도당, 글루타메이트/글루타민 및 물의 증가를 초래하는 흡수 및 대사의 증가로 측정된 바와 같이 포도당 대사가 증가할 것이라고 가정합니다. 더욱이 포도당 대사는 설치류 연구에서 관찰된 바와 같이 활성화된 BAT에서 증가된 젖산 생산과 함께 호기성 대사에서 혐기성 대사로 전환될 수 있습니다.

이 비침습적, 비방사성 방법은 BAT를 목표로 하는 약물 개발에 중요한 도구가 될 수 있는 미래의 인간의 반복적인 대사 이미징을 위한 길을 열 수 있습니다. 임상 환경에서의 상대적인 구현 용이성과 사용 가능한 H-라벨 기질의 범위를 고려할 때 DMI는 일반적으로 대사 영상을 위한 광범위한 MRI 양식이 될 가능성이 있습니다.