CD28 および IL-6 受容体アンタゴニストによる Treg 調節
デュアル エフェクター経路、CD28 および IL-6 (CTOT-24) の生物学的遮断による腎臓移植における制御性 T 細胞の調節
調査の概要
状態
詳細な説明
この研究は、生体ドナーからの腎移植を予定している成人を対象としています。
簡単に:
移植を受けた人は、体が移植された臓器を拒絶するのを防ぐために免疫抑制療法を受けます。 拒絶反応は、身体の防御システム (免疫細胞) が移植片を異物として認識するときに発生します。 これらの免疫細胞とそれらが産生する物質は、移植された腎臓を損傷する可能性があります. 拒絶反応のエピソードを防ぐことが重要であるため、腎移植は可能な限り長く続きます。
米国のほとんどの移植医は、拒絶反応を防ぐために 2 つか 3 つの薬を組み合わせて投与します。 移植を受けた人は、これらの薬を毎日服用しなければなりません。 腎移植のレシピエントは通常、移植後最初の 5 年間はうまくいきますが、研究者は拒絶反応を防ぎ、現在の薬が引き起こす可能性のある副作用を回避する新しい方法を見つけたいと考えています。
この研究では、4 つの薬剤の新しい組み合わせをテストして、この組み合わせが腎移植レシピエントにとって安全かどうかを評価します。
- ルリズマブ ペゴル (BMS-931699)
- トシリズマブ
- ベラタセプトと
- エベロリムス。
ベラタセプトとエベロリムスは、腎移植レシピエントにおける拒絶反応抑制薬としての使用がすでに承認されています。 ルリズマブ ペゴルとトシリズマブは、免疫細胞の特定の分子 (具体的にはそれぞれ CD28 とインターロイキン 6) に作用します。これらの作用は、古い拒絶薬の作用とは異なります。
要約: これは、10 人の生体ドナー腎移植レシピエントを対象とした前向き多施設非盲検臨床試験です。 新しい免疫抑制レジメン（抗胸腺細胞グロブリン（ウサギ）（ATG）、ステロイド）、Nulojix®（ベラタセプト）、Actemra®（トシリズマブ）、およびZortress®（エベロリムス）におけるルリズマブ ペゴル（BMS-931699）の安全性）が評価されます。 研究への参加には、移植後最低1年間のフォローアップが含まれます。
*** 重要なお知らせ: *** 国立アレルギー感染症研究所および臓器移植臨床試験 (CTOT) は、医師の指示がない限り、細胞、臓器、または組織移植のレシピエントに対する免疫抑制療法の中止を推奨していません。 、対照臨床研究。 処方された免疫抑制療法の中止は、深刻な健康上の結果をもたらす可能性があるため、特定のまれな状況でのみ、医師の推奨と指導の下で実行する必要があります.
研究の種類
入学 (実際)
段階
- フェーズ2
- フェーズ 1
連絡先と場所
研究場所
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Alabama
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Birmingham、Alabama、アメリカ、35233
- University of Alabama School of Medicine: Transplantation
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California
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San Francisco、California、アメリカ、94143
- University of California San Francisco School of Medicine: Transplantation
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Colorado
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Aurora、Colorado、アメリカ、80045
- University of Colorado (UC) Health Transplant Center - Anschutz
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Illinois
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Chicago、Illinois、アメリカ、60611
- Northwestern Memorial Hospital: Transplantation
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Nebraska
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Omaha、Nebraska、アメリカ、68105
- University of Nebraska Medical Center: Transplantation
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North Carolina
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Durham、North Carolina、アメリカ、27710
- Duke University Medical Center: Transplantation
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Ohio
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Cleveland、Ohio、アメリカ、44195
- Cleveland Clinic Foundation: Transplantation
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参加基準
適格基準
就学可能な年齢
健康ボランティアの受け入れ
説明
包含基準:
以下のすべての基準を満たす個人は、研究参加者として登録する資格があります。
- -インフォームドコンセントを理解し、提供できる
非常に効果的な（失敗率1％未満）避妊法を使用することに同意する：出産の可能性のある女性（WOCBP）-
- 排卵の抑制に関連するプロゲストーゲンのみのホルモン避妊、
- エストロゲンとプロゲステロンの組み合わせを含む経口避妊薬、膣リング、注射剤、インプラント、子宮内避妊器具（IUD）などのホルモン避妊法
- 非ホルモン性IUD、
- 両側卵管閉塞、
- 精管切除されたパートナー、
- 子宮内ホルモン放出システム (IUS)、または
- 完全な禁欲。
注: 出産の可能性のある女性参加者は、医師に相談し、このリストから治験薬レジメンで 12 か月間使用するのに最適な方法を決定する必要があります。
男性参加者-
-- ルリズマブの最終投与から 1 か月後まで (たとえば、最長 3.5 か月間)、WOCBP との性的活動中にラテックスまたはその他の合成コンドームを使用する必要があります。
- -一次非ヒト白血球抗原同一の生体腎移植のレシピエント
- 移植前にドナー特異的抗体がなく、サイト研究者によって臨床的に重要であると考えられている
- エプスタイン-バーウイルス (EBV) 陽性の血清学
- -サイトメガロウイルス（CMV）陽性の血清学、ドナーとレシピエントのペアが両方ともCMV陰性でない限り
-移植前3か月以内の潜在性結核（TB）感染の陰性検査
- 検査は、精製されたタンパク質誘導体（PPD）または結核のインターフェロン-ガンマ放出アッセイ血液検査のいずれかを使用して実施する必要があります。 QuantiFERON®-TB Gold in-Tube テストまたは T-SPOT® TB テスト）
- 潜在性結核感染の陽性検査を受けた被験者は、潜在性結核感染（LTBI）の適切な治療を完了する必要があります。 ---被験者は、移植前の 3 か月以内に LTBI の検査が陰性であるか、または移植前に LTBI 治療を適切に完了している場合にのみ適格と見なされます。
注: 潜在性結核感染治療レジメンは、CDC によって承認されたものに含まれるべきです (結核撲滅部門、2016 年)。
- 禁忌がない場合、ワクチン接種は、B型肝炎、インフルエンザ、肺炎球菌、水痘および帯状疱疹、麻疹、おたふく風邪、および風疹（MMR）の最新のものでなければなりません。
C型肝炎ウイルス（HCV）抗体陽性で、PCR検査によりHCV陰性の被験者は、以下の場合に適格です。
- 自然に感染が治った、または
- HCVの治療後、少なくとも12週間ウイルス学的寛解が持続している。
- 移植後2週間以内に実施されたSARS-CoV-2 PCR検査の結果が陰性（SARS-CoV-2はCOVID-19を引き起こすウイルスです）
除外基準:
これらの基準のいずれかを満たす個人は、研究参加者として登録する資格がありません-
- 強制的に拘禁されている囚人または対象
- -参加者が書面によるインフォームドコンセントを与えることができない、または不本意である、または研究プロトコルを遵守する
- -複数の固形臓器または組織移植の候補者
- -臓器または細胞移植の既往歴
- 腎不全（ESRD）の根本的な原因として、特発性限局性分節性糸球体硬化症（FSGS）があることが知られています
- プラビックスを含む中断のない抗凝固療法の必要性。
- -ラパマイシンの機械的標的（mTOR）阻害剤に対する既知の過敏症またはエベロリムスへの禁忌（創傷治癒合併症の病歴を含む）
- -ヒト化またはマウスモノクローナル抗体に対する重度のアレルギーおよび/またはアナフィラキシー反応の病歴
- ウサギタンパク質またはウサギ抗胸腺細胞グロブリン（ATG）に対する過敏症
- -ACTEMRA®（トシリズマブ）またはルリズマブペゴル（BMS-931699）に対する既知の過敏症
- ヒト免疫不全ウイルス（HIV）に感染した被験者（抗レトロウイルス薬で十分に制御されている被験者を含む）
- B型肝炎表面抗原（HBSAg）陽性、またはB型肝炎コア抗体（HBcAB）血清学
- -C型肝炎ウイルス抗体陽性（HCV Ab +）の被験者で、抗ウイルス治療後12週間以上持続的なウイルス寛解を示すことができなかった
- -以前に活動性結核（TB）の病歴がある被験者
- -既知のアクティブな現在のウイルス、真菌、マイコバクテリアまたはその他の感染症（結核および非定型抗酸菌疾患、B型およびC型肝炎、帯状疱疹を含むがこれらに限定されない）
-現在のCDCマップによると、コクシジオイデス症の年間発生率が100,000件あたり21件以上の地域に居住するドナーまたはレシピエント: (https://www.cdc.gov/fungal/diseases/coccidioidomycosis/causes.html)
- 低リスクゾーンに居住するドナーまたはレシピエント (年間 100,000 件あたり 21 件未満) は、追加のスクリーニングを必要としません。
- -治療された皮膚の基底細胞がんを除く悪性腫瘍の病歴
- -溶血性尿毒症症候群/血栓性血小板減少性紫斑病の病歴
- -脱髄障害の病歴（例、多発性硬化症、慢性炎症性脱髄性多発神経障害）
- -消化管穿孔、活動性炎症性腸疾患または憩室炎の病歴
- -クロラムブシルなどのアルキル化剤または全リンパ球照射による以前の治療
- -移植前30日以内の生ワクチンの受領。
上記に記載されていない過去または現在の医学的問題または身体検査または臨床検査からの所見。研究者の意見では、
- 研究への参加による追加のリスクをもたらす、
- 研究要件を遵守する参加者の能力を妨げる可能性がある、または
- 研究から得られたデータの品質または解釈に影響を与える可能性がある
- 重度の高脂血症 (総コレステロール > 350 mg/dL、LDL > 190 mg/dL、またはトリグリセリド > 500 mg/dL で定義)
- -トランスアミナーゼレベルは、登録前の7日以内に正常上限（ULN）の1.5倍以上上昇しました
- 絶対好中球数 (ANC) < 2,000/mm^3 登録前の7日以内
- -登録前7日以内に血小板数がmm ^ 3あたり100,000未満
- 末梢血中の 50% 以上の CD8+/CD28- T 細胞
- 計算されたパネル反応性抗体 (cPRA) ≥20%、各参加施設の検査室によって決定
- -出産の可能性がある女性、現在授乳中の女性、または研究期間またはフォローアップ期間中に妊娠を計画している女性の陽性妊娠検査
- -前年の治験薬またはレジメンを使用した他の研究への参加
- SARS-CoV-2 PCR検査結果が陽性であった履歴（SARS-CoV-2はCOVID-19を引き起こすウイルスです）
研究計画
研究はどのように設計されていますか？
デザインの詳細
- 主な目的：処理
- 割り当て：なし
- 介入モデル：単一グループの割り当て
- マスキング：なし（オープンラベル）
武器と介入
参加者グループ / アーム |
介入・治療 |
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実験的：ルリズマブ ペゴル + 新規 ISR
ルリズマブ ペゴル + 新規 ISR: ルリズマブ ペゴル + 免疫抑制レジメン (抗胸腺細胞グロブリン (ウサギ)、ステロイド、ベラタセプト、トシリズマブ、およびエベロリムス)
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移植後 1 日目に 25 mg 皮下 (SC)、その後 77 日目 (11 週目) まで毎週 12.5 mg SC
他の名前：
0日目（移植日）に500mg（IV）、1日目に250mg（IV）、2日目に125mg（IV）
他の名前：
移植後 2 日目に 8 mg/kg (IV)、その後 168 日目 (24 週目) まで 2 週間ごとに 162 mg (SC)
他の名前：
移植後3日目から経口摂取：1日60mg
他の名前：
移植後 14 日目に 1 日 2 回、0.75 mg の初期用量を経口投与。
用量は、目標トラフレベルが 3 ～ 8 ng/mL になるように滴定されます。
他の名前：
84日目（12週目）から開始し、364日目（52週目）まで4週間ごとに5mg/kg（IV）
他の名前：
研究参加者には、ウサギ抗胸腺細胞グロブリンを４回投与し、総用量６ｍｇ／ｋｇを移植当日と１～３日目に分割投与する。
他の名前：
白血球数が許す限り、移植後1日以内にミコフェノール酸モフェチルを1日2回1000mg POで開始し、エベロリウムスレベルが治療範囲内になるまで継続する。
エベロリムスに耐性のない参加者は、ミコフェノール酸モフェチル 1000 mg を 1 日 2 回投与し続けるか、ミコフェノール酸モフェチル 1000 mg に戻して試験を続けることができます。
他の名前：
白血球数が許す限り、ミコフェノール酸の投与を移植後1日以内に720mg、経口で1日2回開始し、エベロリウムス濃度が治療範囲内になるまで継続する。
エベロリムスに耐性がない参加者は、ミコフェノール酸の投与を継続するか、720 mg のミコフェノール酸を 1 日 2 回の投与に戻して試験を続けることができます。
他の名前：
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この研究は何を測定していますか？
主要な結果の測定
結果測定 |
メジャーの説明 |
時間枠 |
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移植後 6 か月の時点で、生検で証明された急性 T 細胞媒介性または抗体媒介性拒絶反応 (バンフ基準で定義) が生じていない参加者の割合。
時間枠：移植後6ヶ月
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急性 T 細胞媒介拒絶反応は、Banff 2007 基準を使用して定義されました。
バンフグレードが 1A 以上の参加者は、エンドポイントを満たしていると判断されました。
重症度は 1A、1B、2A、2B、または 3 に分類され、1A は最も軽度の細胞拒絶反応であり、3 は最も重篤な細胞拒絶反応です。
抗体媒介拒絶反応は、C4d のびまん性陽性染色、循環抗ドナー抗体の存在、および急性組織損傷の形態学的証拠として定義されました。
生検確認を伴わない治療済み拒絶反応として定義される、6 か月以前に発生した臨床拒絶反応は、エンドポイントに関して急性拒絶反応として含まれました。
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移植後6ヶ月
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二次結果の測定
結果測定 |
メジャーの説明 |
時間枠 |
|---|---|---|
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移植後 12 か月の時点で、生検で証明された急性 T 細胞媒介性または抗体媒介性拒絶反応 (バンフ基準で定義) が認められない参加者の割合。
時間枠：移植後12ヶ月
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急性 T 細胞媒介拒絶反応は、Banff 2007 基準を使用して定義されました。
バンフグレードが 1A 以上の参加者は、エンドポイントを満たしていると判断されました。
重症度は 1A、1B、2A、2B、または 3 に分類され、1A は最も軽度の細胞拒絶反応であり、3 は最も重篤な細胞拒絶反応です。
抗体媒介拒絶反応は、C4d のびまん性陽性染色、循環抗ドナー抗体の存在、および急性組織損傷の形態学的証拠として定義されました。
生検確認を伴わない治療済み拒絶反応として定義される、12 か月以前に発生した臨床拒絶反応は、エンドポイントに関して急性拒絶反応として含まれました。
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移植後12ヶ月
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その他の成果指標
結果測定 |
メジャーの説明 |
時間枠 |
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探索的: 循環 T 調節細胞 (Treg) の頻度
時間枠：0日目（移植前）および移植後-3、-6、および-12ヶ月
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機構アッセイ。
Treg の循環頻度の経時的な評価。探索的目標: 寛容のメカニズムの理解を深めること。
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0日目（移植前）および移植後-3、-6、および-12ヶ月
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探索:T 制御細胞 (Treg) 抑制活性
時間枠：0日目（移植前）および移植後-3、-6、および-12ヶ月
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機械的アッセイ。レシピエントTregのドナー特異的抑制活性は、照射されたドナー末梢血単核細胞（PBMC）を刺激物質として使用することにより、経時的に測定されます。
探索的目標: 寛容のメカニズムの理解を深めること。
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0日目（移植前）および移植後-3、-6、および-12ヶ月
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探索的:アロ反応性T細胞の頻度
時間枠：0日目（移植前）および移植後-3、-6、および-12ヶ月
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経時的に分析されたドナー反応性CD4コンベンショナルT細胞、CD8 T細胞およびTregの循環頻度を測定するメカニズムアッセイ。
探索的目標: 寛容のメカニズムの理解を深めること。
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0日目（移植前）および移植後-3、-6、および-12ヶ月
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探索的：T細胞チェックポイント阻害関連遺伝子の発現
時間枠：0日目（移植前）および移植後-3、-6、および-12ヶ月
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方法論: ドナー抗原提示細胞で刺激された末梢血単核細胞 (PBMC) における遺伝子発現の分析により、T 細胞チェックポイント阻害に関与する遺伝子 (例として、CTLA-4、SFASL、NFATC1、NFATC2、LAG3、および HAVCR2) を探索します。
探索的目標: 寛容のメカニズムの理解を深めること。
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0日目（移植前）および移植後-3、-6、および-12ヶ月
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協力者と研究者
捜査官
- 主任研究者：Flavio Vincenti, M.D.、University of California San Francisco School of Medicine: Transplantation
- スタディチェア：Sindhu Chandran, M.D.、University of California San Francisco School of Medicine: Transplantation
出版物と役立つリンク
研究記録日
主要日程の研究
研究開始 (実際)
一次修了 (実際)
研究の完了 (実際)
試験登録日
最初に提出
QC基準を満たした最初の提出物
最初の投稿 (実際)
学習記録の更新
投稿された最後の更新 (実際)
QC基準を満たした最後の更新が送信されました
最終確認日
詳しくは
本研究に関する用語
キーワード
追加の関連 MeSH 用語
その他の研究ID番号
- DAIT CTOT-24
- NIAID CRMS ID#: 38581 (その他の識別子：DAIT NIAID)
医薬品およびデバイス情報、研究文書
米国FDA規制医薬品の研究
米国FDA規制機器製品の研究
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