用 CD28 和 IL-6 受体拮抗剂调节 Treg
双效应通路、CD28 和 IL-6 (CTOT-24) 的生物阻断在肾移植中的调节性 T 细胞调节
研究概览
地位
详细说明
这项研究适用于计划从活体捐献者那里进行肾脏移植的成年人。
简单来说：
接受移植手术的人会接受免疫抑制治疗，以防止身体对移植的器官产生排斥反应。 当身体的防御系统（免疫细胞）将移植物识别为异物时，就会发生排斥反应。 这些免疫细胞及其产生的物质会损害移植的肾脏。 重要的是要防止排斥反应的发生，这样肾移植才能持续尽可能长的时间。
美国的大多数移植医生联合使用两种或三种药物来预防排斥反应。 接受移植手术的人必须每天服用这些药物。 尽管肾移植受者通常在移植后的前五年内表现良好，但研究人员希望找到新的方法来预防排斥并避免当前药物可能引起的副作用。
本研究将测试四种药物的新组合，以评估这种组合对肾移植受者是否安全：
- lulizumab 聚乙二醇 (BMS-931699)
- 托珠单抗
- 贝拉西普和
- 依维莫司。
Belatacept 和依维莫司已被批准用作肾移植受者的抗排斥药物。 Lulizumab pegol 和 tocilizumab 作用于免疫细胞上的特定分子（分别特别是 CD28 和白细胞介素 6）：这些作用不同于旧的排斥药物的作用。
摘要：这是一项针对 10 名活体肾移植受者的前瞻性多中心开放标签临床试验。 lulizumab pegol (BMS-931699) 在新型免疫抑制方案（抗胸腺细胞球蛋白（兔）(ATG)、类固醇）、Nulojix® (belatacept)、Actemra® (tocilizumab) 和 Zortress®(everolimus) 背景下的安全性) 进行评估。 参与研究涉及至少一年的移植后随访。
*** 重要通知：*** 美国国家过敏和传染病研究所和器官移植临床试验 (CTOT) 不建议在医生指导之外的细胞、器官或组织移植的接受者停止免疫抑制治疗，对照临床研究。 停用规定的免疫抑制疗法可能会导致严重的健康后果，只能在某些罕见情况下，根据您的医疗保健提供者的建议和指导进行。
研究类型
注册 (实际的)
阶段
- 阶段2
- 阶段1
联系人和位置
学习地点
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Alabama
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Birmingham、Alabama、美国、35233
- University of Alabama School of Medicine: Transplantation
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California
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San Francisco、California、美国、94143
- University of California San Francisco School of Medicine: Transplantation
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Colorado
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Aurora、Colorado、美国、80045
- University of Colorado (UC) Health Transplant Center - Anschutz
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Illinois
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Chicago、Illinois、美国、60611
- Northwestern Memorial Hospital: Transplantation
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Nebraska
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Omaha、Nebraska、美国、68105
- University of Nebraska Medical Center: Transplantation
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North Carolina
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Durham、North Carolina、美国、27710
- Duke University Medical Center: Transplantation
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Ohio
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Cleveland、Ohio、美国、44195
- Cleveland Clinic Foundation: Transplantation
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参与标准
资格标准
适合学习的年龄
接受健康志愿者
描述
纳入标准：
满足以下所有条件的个人有资格作为研究参与者注册：
- 能够理解并提供知情同意
同意使用高效（<1% 失败率）避孕方法：育龄妇女 (WOCBP)-
- 与抑制排卵相关的仅孕激素激素避孕药，
- 激素避孕方法，包括含有雌激素 + 黄体酮组合的口服避孕药、阴道环、注射剂、植入物和宫内节育器 (IUD)，
- 非激素宫内节育器，
- 双侧输卵管阻塞，
- 输精管结扎的伴侣，
- 宫内激素释放系统 (IUS)，或
- 完全禁欲。
注意：有生育能力的女性参与者必须咨询他们的医生，并从该列表中确定最合适的方法，以便在研究药物治疗方案中使用 12 个月。
男性参与者-
--在与 WOCBP 的任何性活动期间必须使用乳胶或其他合成避孕套，直到最后一剂 lulizumab 后一个月（例如，持续时间长达 3.5 个月）。
- 原发性非人类白细胞抗原相同活体肾移植的接受者
- 移植前没有被现场调查员认为具有临床意义的供体特异性抗体
- EB 病毒 (EBV) 血清学阳性
- 巨细胞病毒 (CMV) 血清学阳性，除非供体-受体对均为 CMV 阴性
移植前 3 个月内潜伏性结核病 (TB) 感染检测呈阴性
- 应使用纯化的蛋白质衍生物 (PPD) 或干扰素-γ 释放测定血液检测结核病（即结核病）进行检测。 QuantiFERON®-TB Gold 管内测试或 T-SPOT® TB 测试）
- 潜伏性结核感染检测呈阳性的受试者必须完成针对潜伏性结核感染 (LTBI) 的适当治疗。 ---只有在移植前 3 个月内对 LTBI 进行阴性测试或在移植前适当完成 LTBI 治疗的受试者才被认为符合条件。
注意：潜伏性 TB 感染治疗方案应属于 CDC 认可的方案（Division of TB Elimination，2016）。
- 在没有禁忌症的情况下，必须及时接种乙型肝炎、流感、肺炎球菌、水痘和带状疱疹以及麻疹、腮腺炎和风疹 (MMR) 疫苗
丙型肝炎病毒 (HCV) 抗体阳性且通过 PCR 检测 HCV 阴性的受试者符合条件，如果他们：
- 已自发清除感染，或
- 在 HCV 治疗后持续病毒学缓解至少 12 周。
- 移植后 2 周内进行的 SARS-CoV-2 PCR 检测结果为阴性（SARS-CoV-2 是导致 COVID-19 的病毒）
排除标准：
符合任何这些标准的个人没有资格作为研究参与者注册 -
- 被强制拘留的囚犯或对象
- 参与者无法或不愿提供书面知情同意书或遵守研究方案
- 多个实体器官或组织移植的候选人
- 器官或细胞移植的既往史
- 已知特发性局灶节段性肾小球硬化症 (FSGS) 是肾衰竭 (ESRD) 的根本原因
- 需要不间断的抗凝治疗，包括 Plavix。
- 已知对雷帕霉素 (mTOR) 抑制剂的机械靶标过敏或对依维莫司有禁忌症（包括伤口愈合并发症史）
- 对人源化或鼠单克隆抗体的严重过敏和/或过敏反应史
- 对兔蛋白或兔抗胸腺细胞球蛋白 (ATG) 过敏
- 已知对 ACTEMRA® (tocilizumab) 或 lulizumab pegol (BMS-931699) 过敏
- 人类免疫缺陷病毒 (HIV) 感染的受试者，包括抗逆转录病毒药物控制良好的受试者
- 阳性乙型肝炎表面抗原 (HBSAg) 或乙型肝炎核心抗体 (HBcAB) 血清学
- 丙型肝炎病毒抗体阳性 (HCV Ab+) 受试者在抗病毒治疗后 12 周以上未能表现出持续的病毒缓解
- 既往有活动性结核病 (TB) 病史的受试者
- 已知活动性病毒、真菌、分枝杆菌或其他感染（包括但不限于结核病和非典型分枝杆菌病、乙型和丙型肝炎以及带状疱疹）
根据当前 CDC 地图，居住在球孢子菌病年发病率≥ 21 例/100,000 的地区的捐赠者或接受者：(https://www.cdc.gov/fungal/diseases/coccidioidomycosis/causes.html)
- 居住在低风险地区（每年 <21 例/100,000）的捐赠者或接受者不需要额外筛查
- 除治疗过的皮肤基底细胞癌外的恶性肿瘤病史
- 溶血性尿毒症综合征/血栓性血小板减少性紫癜病史
- 脱髓鞘疾病史（例如，多发性硬化症、慢性炎症性脱髓鞘性多发性神经病）
- 胃肠道穿孔、活动性炎症性肠病或憩室炎病史
- 任何先前使用烷化剂（如苯丁酸氮芥）或全淋巴照射的治疗
- 在移植前 30 天内收到活疫苗。
以上未列出的过去或当前的医疗问题或体格检查或实验室测试的结果，研究者认为，这些问题可能：
- 参与研究会带来额外的风险，
- 可能会干扰参与者遵守研究要求的能力，或
- 可能影响从研究中获得的数据的质量或解释
- 严重高脂血症（定义为总胆固醇 >350 mg/dL、LDL >190 mg/dL 或甘油三酯 >500 mg/dL）
- 入组前 7 天内转氨酶水平升高超过正常上限 (ULN) 的 1.5 倍
- 入组前 7 天内中性粒细胞绝对计数 (ANC) < 2,000/mm^3
- 入组前 7 天内血小板计数低于 100,000/mm^3
- 外周血中超过 50% 的 CD8+/CD28- T 细胞
- 由每个参与站点的实验室确定的计算出的群体反应性抗体 (cPRA) ≥20%
- 有生育能力、目前正在母乳喂养或计划在研究或随访期间怀孕的妇女的妊娠试验呈阳性
- 在前一年参与任何其他研究药物或治疗方案
- SARS-CoV-2 PCR 检测结果呈阳性的历史（SARS-CoV-2 是导致 COVID-19 的病毒）
学习计划
研究是如何设计的？
设计细节
- 主要用途：治疗
- 分配：不适用
- 介入模型：单组作业
- 屏蔽：无（打开标签）
武器和干预
参与者组/臂 |
干预/治疗 |
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实验性的：lulizumab pegol + 新型 ISR
lulizumab pegol + 新型 ISR：lulizumab pegol 加免疫抑制方案（抗胸腺细胞球蛋白（兔）、类固醇、贝拉西普、托珠单抗和依维莫司）
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移植后第 1 天皮下注射 (SC) 25 毫克，然后每周皮下注射 12.5 毫克，直至第 77 天（第 11 周）
其他名称：
第 0 天（移植日）500 mg（IV），第 1 天 250 mg（IV）和第 2 天 125 mg（IV）
其他名称：
移植后第 2 天 8 mg/kg (IV)，随后每 2 周 162 mg (SC) 直至第 168 天（第 24 周）
其他名称：
从移植后第 3 天开始，口服：每天 60 毫克
其他名称：
初始剂量为 0.75 mg，在移植后第 14 天每天口服两次。
剂量将滴定至目标谷水平 3-8 ng/mL。
其他名称：
从第 84 天（第 12 周）开始一直持续到第 364 天（第 52 周），每 4 周一次 5 mg/kg (IV)
其他名称：
研究参与者接受四剂兔抗胸腺细胞球蛋白，总剂量为 6 mg/kg，在移植当天和第 1-3 天分次服用。
其他名称：
如果白细胞计数允许，移植后不晚于一天两次开始口服吗替麦考酚酯，每次 1000mg，每日两次，持续服用直至依维莫司水平处于治疗范围内。
不耐受依维莫司的参与者可以继续服用或改回吗替麦考酚酯 1000 毫克，每天两次，并继续参加试验。
其他名称：
如果白细胞计数允许，移植后不晚于一天两次开始服用霉酚酸，每次 720mg PO，每日两次，持续服用直至依维莫司水平处于治疗范围内。
不耐受依维莫司的参与者可以继续服用或改回每天两次 720 毫克的麦考酚酸，并继续参加试验。
其他名称：
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研究衡量的是什么？
主要结果指标
结果测量 |
措施说明 |
大体时间 |
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移植后 6 个月时未出现经活检证实的急性 T 细胞介导或抗体介导的排斥反应（按班夫标准定义）的参与者比例。
大体时间：移植后6个月
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使用 Banff 2007 标准定义急性 T 细胞介导的排斥反应。
班夫等级大于或等于 1A 的参与者被确定已达到终点。
严重程度分为 1A、1B、2A、2B 或 3，其中 1A 是最温和的细胞排斥形式，3 是最严重的细胞排斥形式。
抗体介导的排斥被定义为 C4d 广泛阳性染色、循环抗供体抗体的存在以及急性组织损伤的形态学证据。
6 个月前发生的临床排斥（定义为未经活检确认的治疗排斥）被纳入终点的急性排斥。
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移植后6个月
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次要结果测量
结果测量 |
措施说明 |
大体时间 |
|---|---|---|
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移植后 12 个月时未出现经活检证实的急性 T 细胞介导或抗体介导的排斥反应（按班夫标准定义）的参与者比例。
大体时间：移植后12个月
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使用 Banff 2007 标准定义急性 T 细胞介导的排斥反应。
班夫等级大于或等于 1A 的参与者被确定已达到终点。
严重程度分为 1A、1B、2A、2B 或 3，其中 1A 是最温和的细胞排斥形式，3 是最严重的细胞排斥形式。
抗体介导的排斥被定义为 C4d 广泛阳性染色、循环抗供体抗体的存在以及急性组织损伤的形态学证据。
12 个月前发生的临床排斥（定义为未经活检确认的治疗排斥）被纳入终点的急性排斥。
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移植后12个月
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其他结果措施
结果测量 |
措施说明 |
大体时间 |
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探索性：循环 T 调节细胞 (Tregs) 的频率
大体时间：第 0 天（移植前）和移植后 -3、-6 和 -12 个月
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机械测定。
随时间推移评估循环 Treg 的频率。探索性目标：促进对耐受机制的理解。
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第 0 天（移植前）和移植后 -3、-6 和 -12 个月
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探索性：T 调节细胞 (Treg) 抑制活性
大体时间：第 0 天（移植前）和移植后 -3、-6 和 -12 个月
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机制测定。 受体 Tregs 的供体特异性抑制活性将通过使用受辐射的供体外周血单核细胞 (PBMC) 作为刺激物随时间测量。
探索目标：促进对容忍机制的理解。
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第 0 天（移植前）和移植后 -3、-6 和 -12 个月
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探索性：同种异体反应性 T 细胞频率
大体时间：第 0 天（移植前）和移植后 -3、-6 和 -12 个月
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测量随时间分析的循环供体反应性 CD4 常规 T 细胞、CD8 T 细胞和 Treg 的频率的机械测定。
探索目标：促进对容忍机制的理解。
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第 0 天（移植前）和移植后 -3、-6 和 -12 个月
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探索性：T细胞检查点抑制相关基因的表达
大体时间：第 0 天（移植前）和移植后 -3、-6 和 -12 个月
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方法：分析用供体抗原呈递细胞刺激的外周血单核细胞 (PBMC) 中的基因表达，以探索与 T 细胞检查点抑制有关的基因（例如 CTLA-4、SFASL、NFATC1、NFATC2、LAG3 和 HAVCR2）。
探索目标：促进对容忍机制的理解。
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第 0 天（移植前）和移植后 -3、-6 和 -12 个月
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合作者和调查者
调查人员
- 首席研究员：Flavio Vincenti, M.D.、University of California San Francisco School of Medicine: Transplantation
- 学习椅：Sindhu Chandran, M.D.、University of California San Francisco School of Medicine: Transplantation
出版物和有用的链接
研究记录日期
研究主要日期
学习开始 (实际的)
初级完成 (实际的)
研究完成 (实际的)
研究注册日期
首次提交
首先提交符合 QC 标准的
首次发布 (实际的)
研究记录更新
最后更新发布 (实际的)
上次提交的符合 QC 标准的更新
最后验证
更多信息
与本研究相关的术语
关键字
其他相关的 MeSH 术语
其他研究编号
- DAIT CTOT-24
- NIAID CRMS ID#: 38581 (其他标识符：DAIT NIAID)
药物和器械信息、研究文件
研究美国 FDA 监管的药品
研究美国 FDA 监管的设备产品
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