AMLにおけるハプロ対URD

これは、同種幹細胞移植 (SCT) とハプロ同一家系ドナー (ハプロ SCT) を一致する血縁関係のないドナー (URD)​​ SCT と比較する、国際的な多施設環境で実施された無作為化、治療意図、非盲検、非劣性試験です。 de novo または治療に関連した急性骨髄性白血病 (AML) の成人患者。 主な研究目的は、Haplo-SCT に無作為化された患者と URD-SCT に無作為化された患者の無作為化後 2 年での GVHD と無再発生存率 (GRFS) を比較することです。

造血幹細胞ドナーの選択、ヒト白血球抗原 (HLA) の一致、使用する移植片の種類は、SCT 後の生存と合併症のリスクにとって非常に重要な要素です。 ハプロ同一ドナーの使用は非常に有望な結果を示しており、SCT のパラダイム シフトをもたらす可能性があります。 しかし、血縁関係のないドナー (HLA が同一の兄弟姉妹が利用できない場合の今日の標準的な選択) と、ハプロが同一のドナーを比較した前向きランダム化研究は発表されていません。 この研究の目的は、AML患者において、ハプロ同一ドナーSCTが血縁関係のないドナーとのSCTと同様の結果をもたらすかどうかを、前向きかつ無作為化された方法で評価することです。

仮説：

移植片対宿主 ハプロ SCT 後の無作為化の 2 年後 (2 年 GRFS) の無病および無再発生存期間は、主要な HLA 遺伝子座の 7/8 または 8/8 で一致するドナーとの URD SCT 後の 2 年 GRFS よりも劣っていません。

調査対象母集団

同種造血幹細胞移植（SCT）の適応があるde novoまたは治療関連の急性骨髄性白血病の成人患者。 MDS-AML および重大な髄外 AML 疾患は、研究集団をより均一にするために除外されます。

主な選択基準: de novo または治療に関連する AML の成人患者 (18 歳以上)、SCT に適格で適合、少なくとも 1 人の潜在的なハプロ同一関連ドナーと少なくとも 5 つの潜在的な HLA-A、-B、および- DRB1 抗原は、含める前に特定された血縁関係のないドナー (URD)​​ と一致しました。

主な除外基準: 適切な HLA 同一の兄弟ドナーを持つ患者、および潜在的な URD が 5 つ未満の患者、および/または潜在的なハプロ同一の関連ドナーを持たない患者。

サンプルサイズ: 合計ターゲット登録は 200 人の患者で、各治療群に 100 人の患者が含まれます。

研究計画

すべての包含基準が満たされ、除外基準が満たされないことが決定された場合、無作為化が実行されます。 患者は、順列ブロック技術を使用して治療群間で 1:1 の比率で無作為化され、地理的および募集場所に関連するバイアスを減らすためにセンターごとに層別化されます。

ドナーと幹細胞ソースの選択 Haplo-SCT のドナーは健康で 18 ～ 60 歳である必要があります。 兄弟、子供、両親は受け入れられます。 ドナーの選択は、臨床経験と各センターでの現在の標準的な手順に基づいており、ABO マッチ、レシピエントにおける関連する HLA 抗体の存在、サイトメガロウイルス (CMV) 血清学的適合性、男性レシピエントに対する女性ドナー、ドナーの年齢を考慮します。 ドナーのミスマッチＨＬＡ分子に対する有意なレベルのＨＬＡ抗体の存在は、そのドナーを移植に適さないものにする。 この研究におけるHaplo-SCTの主要な幹細胞源は骨髄です。 目標用量は > 4 ×10(8) 総有核細胞 (TNC)/kg 患者体重です。 末梢血幹細胞移植片は、研究プロトコルを破ることなく使用できますが、ドナーの骨髄採取が可能な患者には使用しないことを強くお勧めします。 この試験でHaplo-SCTにPBSCを使用する場合、推奨される最大細胞用量は5×10(6)CD34+細胞/kg患者体重です。

URD の選択は、各参加センターの標準的なドナー選択アルゴリズムとガイドラインに基づいて行われます。 選択した URD は、HLA-A、-B、および -DRB1 の対立遺伝子が一致している必要があります。 HLA-C の場合、1 つの対立遺伝子または抗原のミスマッチが許容されます。 受信者といくつかの URD の間の HLA 一致が許容される場合、他のドナー SCT 因子 (例: CMV 状態、ABO 適合性、性適合、以前の妊娠、年齢、体重など) は、最終的なドナーの選択の前に考慮に入れる必要があります。 幹細胞ソース (BM または PBSC) と CD34 + 細胞の用量と総有核細胞の用量の選択は、現在の機関の慣行に従う必要があります。

適切なドナーを特定できない場合にいずれかの治療群に無作為に割り付けられた患者については、もう一方の治療群へのクロスオーバーが許可されます。

治療計画

コンディショニング：

ハプロSCTにランダム化された患者は、ジェノバプロトコルに従って治療されます。 このプロトコルは、チオテパ 5 mg/kg/日を 2 日間 (-6、-5 日目)、ブスルファンを 3.2 mg/kg/日 (静脈)、フルダラビンを 50 mg/m2 (静脈) 投与することに基づいています。連続した 3 日間 (日 -4、-3、-2)。 ブスルファンの静脈内投与は、ブスルファンを 4 mg/kg/日の用量で連続 3 日間 (-4、-3、-2 日目) 経口投与することで置き換えることができます。 高齢の患者 (> 60 歳)、または臨床状態が悪い患者の場合、ブスルファンの投与量を減らすことができます (例えば、治療日数を減らし、通常は 60 歳以上の患者では 2 日にします)。 Haplo-SCT の GVHD 予防は、シクロホスファミド 50 mg/kg 日 +3 および +5、シクロスポリン A (CyA)、およびミコフェノール酸モフェチル (MMF) です。

URD SCT に無作為に割り付けられた患者は、標準的な診療で使用されるコンディショニング プロトコルに従って治療され、コンディショニング レジメン「Flu + Bu」（フルダラビン + ブスルファン、Bu の総用量が 8 ～ 16 mg/kg 体重）を使用することが推奨されます。経口、または 6,4-12,8 mg/kg i.v.) または「Bu+Cy」(ブスルファン + シクロホスファミド、Cy の用量が 50 mg/kg x 2 を超えない)。 可能であれば、すべての参加センターは、研究全体で含まれるURD-SCT研究患者に対して、1つの骨髄破壊的コンディショニング（MAC）プロトコルと1つの強度低下（RIC）プロトコルを使用することをお勧めします。 参加センターの大部分では、抗胸腺細胞グロブリン (ATG) を含むプロトコルが投与されます。 URD-SCTアームのGVHD予防の選択は、コンディショニングレジメンと同じ原則に従って実行されます。 e.センターでの標準的な慣行を適用する必要があります。

免疫抑制:

CyA の投与量は、センターの好みに従って設定された血清濃度に合わせて調整する必要があります。 一般的なガイドとして、Haplo-SCT を受けた患者は、URD-SCT を受けた患者と比較して、わずかに低い濃度に保つことができます。 指針となる投薬原則は、CyAが静脈内投与されることです。またはp.o。 Haplo-SCTアームの0日目（CyAを受けているURD-SCT患者の-1日目から）から約+90日目までのフル用量で、その後GvHDの非存在下で漸減し、SCTの5〜6か月後に中止するまたは臨床的に示されている場合はそれ以前。 患者がCyAに耐えられない場合、タクロリムスがCyAの代わりになることがあります。

ハプロ SCT 患者では、MMF を 15 mg/kg x 2 で経口投与し、SCT 後 1 日目から開始します。 MMF を経口で使用することをお勧めしますが、i.v. MMFが受け入れられます。 腎機能や肝機能が著しく低下している患者では、用量調節が必要です。 MMFは+28日で廃止。 URD-SCT 患者に MMF を使用する場合は、該当する移植センターの標準プロトコルに従って実施します。

URD-SCT に関連するその他の GVHD 予防戦略も許可されています。

支持療法

支持療法は、各参加センターで標準的な手順に従って実行されます。

ファローアップ

患者は、指定された時点で、GRFS、生存、再発、およびその他のリストされたエンドポイントについて追跡されます。 主要評価項目は、最後に含まれた患者の追跡期間が 2 年になったときに到達します。 最後に含まれる患者の追跡期間が 5 年になった時点で、研究は終了します。 主な研究分析は治療意図分析であるため、割り当てられた治療が実施されなかった場合でもデータ収集は継続されます。 プロトコルごとの分析も実行されます。

研究固有のサンプル

末梢血からの研究サンプル:

無作為化のための来院時、SCT-移植片注入の日（0日目）、およびSCT後1、3、6、12、および24か月後のフォローアップ来院時に、末梢血からの研究サンプルが要求されます。 これらすべての時点で、

骨髄からの研究サンプル:

SCT 後 2 ～ 3、6、12、および 24 か月後のフォローアップ訪問時に、骨髄吸引物からの研究サンプルが要求されます (参照については、付録 IV を参照してください)。 これらすべての時点で、

研究管理

ソースデータとデータ管理 データは継続的に収集され、研究固有の電子症例報告フォーム (eCRF) に入力されます。研究関連の文書は、少なくとも 25 年間保持されます。

品質管理と監視 研究は、正確で完全で信頼できるデータを確保するために、適正臨床実践 (GCP) および地域の規制に従って定期的に監視されます。 eCRF で報告されたすべての情報は、特に指定がない限り、患者のファイルにも記録されます。

患者情報と同意 参加前に、患者は試験の説明、目的、リスク、関連する手順を含む口頭および書面による情報を受け取ります。 研究に登録する前に、すべての患者から書面によるインフォームドコンセントを取得する必要があります。

有害事象 (AE) レポート CTCAE バージョン 4.03 に従って eCRF で報告されます。

重大な有害事象（SAE）の報告 この研究の目的のために、与えられた治療を考慮して予想される事象と見なされる SAE（すなわち 同種造血幹細胞移植）および基礎疾患は、SAE として報告する必要はありません。 ただし、すべての死亡および予想外の重大な SAE は報告する必要があります。

研究安全委員会 研究安全委員会 (SSB) は、研究中に安全分析を行います。 これは、臨床試験の進捗状況、安全性データ、および試験の重要なエンドポイントを定期的に評価するために、治験依頼者によって設立された研究に依存しないデータ監視委員会です。 SSB は、少なくとも 1 人の独立した統計学者と 2 人の国際的に有名な臨床血液学者を含む 3 人のメンバーで構成されます。

SSB は、レビューのために試験統計学者から少なくとも次のレポートを受け取ります。

• 中間分析では、患者の 50% が参加した時点と、患者の 100% が試験に参加した時点が報告されます。
• （重篤な）有害事象の発生率を記載した年次安全性データ。
• 登録患者数とデータ収集状況を示す年間進捗データ。

終了および停止規則の研究

定期的な試験の終了 最後に含まれた生存患者が試験で 5 年間フォローアップされた時点で、試験は終了します。

中止規則 最初の中間分析で、SCT 後 200 日での非再発死亡率（NRM）が 40% 以上、および/または急性 GVHD グレード III～IV の割合が 20 以上の場合、研究の終了が考慮されます。 Haplo-SCT 群の評価可能な患者 (十分なフォローアップ時間または評価がある) の %。