Haplo vs. URD i AML

Dette er et randomiseret, intention-to-treat, open-label, non-inferioritetsstudie udført i en international multicenter-indstilling, der sammenligner allogen stamcelletransplantation (SCT) med haplo-identiske familiedonorer (haplo SCT) med matchet ikke-relateret donor (URD) ​​SCT hos voksne patienter med de novo eller behandlingsrelateret akut myeloid leukæmi (AML). Det primære studiemål er at sammenligne GVHD og recidivfri overlevelse (GRFS) 2 år efter randomisering hos patienter randomiseret til Haplo-SCT med patienter randomiseret til URD-SCT.

Valget af hæmatopoietisk stamcelledonor, det humane leukocytantigen (HLA) match og den anvendte grafttype er faktorer af stor betydning for overlevelse og risiko for komplikationer efter SCT. Brugen af ​​haplo-identiske donorer har vist meget lovende resultater og kan resultere i et paradigmeskift i SCT. Der er dog ikke offentliggjort nogen prospektive randomiserede undersøgelser, der sammenligner ikke-beslægtede donorer, standardvalget i dag, hvor ingen HLA-identiske søskende er tilgængelige, med haplo-identiske donorer. Formålet med denne undersøgelse er at evaluere på en prospektiv og randomiseret måde, om haplo-identisk donor SCT kunne give lignende resultater som SCT med ikke-beslægtede donorer hos patienter med AML.

HYPOTESE:

Graft-vs.-værten sygdoms- og tilbagefaldsfri overlevelse to år efter randomisering (2-årig GRFS) efter haplo SCT er ikke ringere end 2-årig GRFS efter URD SCT med donorer matchet på 7/8 eller 8/8 af de store HLA loci.

STUDIEBEFOLKNING

Voksne patienter med de novo eller behandlingsrelateret akut myeloid leukæmi med indikation for allogen stamcelletransplantation (SCT). MDS-AML og signifikant ekstramedullær AML-sygdom er udelukket for at gøre undersøgelsespopulationen mere homogen.

Vigtigste inklusionskriterier: Voksne patienter (alder ≥ 18 år) med de novo eller behandlingsrelateret AML, kvalificerede og egnede til SCT, med mindst én potentiel haplo-identisk relateret donor og mindst fem potentielle HLA-A, -B og -DRB1-antigenmatchede ikke-relaterede donorer (URD) ​​identificeret før inklusion.

Vigtigste eksklusionskriterier: Patienter med en passende HLA-identisk søskendedonor og patienter med mindre end fem potentielle URD'er og/eller uden en potentiel haplo-identisk relateret donor.

Prøvestørrelse: Den samlede målindrullering er 200 patienter, 100 patienter i hver behandlingsarm.

STUDIEPLAN

Randomisering udføres, når det er fastslået, at alle inklusionskriterier er opfyldt, og ingen eksklusionskriterier er opfyldt. Patienter vil blive randomiseret i et forhold på 1:1 mellem behandlingsarmene ved hjælp af permuteret blok-teknikken, stratificeret efter center for at reducere geografisk og rekrutteringslokationsrelateret skævhed.

VALG AF DONOR OG STAMCELLEKILDE Donorer til Haplo-SCT skal være raske og 18-60 år gamle. Søskende, børn og forældre er acceptable. Valget af donor er baseret på den kliniske erfaring og den nuværende standardprocedure på hvert center, idet der tages hensyn til faktorer som ABO-match, tilstedeværelse af relevante HLA-antistoffer i modtageren, cytomegalovirus (CMV)-serologisk kompatibilitet, kvindelig donor til mandlig modtager, og donoralderen tages i betragtning. Tilstedeværelsen af ​​signifikante niveauer af HLA-antistoffer mod mismatchede HLA-molekyler fra donoren gør denne donor uegnet til transplantation. Den primære stamcellekilde til Haplo-SCT i undersøgelsen er knoglemarv. Måldosis er > 4 × 10(8) total nukleerede celler (TNC)/kg patientvægt. Perifere blodstamcelletransplantater kan anvendes uden at bryde undersøgelsesprotokol, men frarådes kraftigt hos patienter, hvor knoglemarvshøst af donoren er mulig. Hvis PBSC anvendes til Haplo-SCT i dette forsøg, er den maksimale anbefalede celledosis 5 × 10(6) CD34+ celler/kg patientvægt.

Valget af URD skal baseres på standard donorudvælgelsesalgoritme og retningslinjer for hvert deltagende center. Den valgte URD skal være allel-matchet for HLA-A, -B og -DRB1. For HLA-C er en allel eller antigen mismatch tilladt. Hvis HLA-matchet mellem modtageren og flere URD'er er acceptabelt, kan andre donor SCT-faktorer (f. CMV-status, ABO-kompatibilitet, sex-match, tidligere graviditeter, alder, vægt osv.) bør tages i betragtning før det endelige donorvalg. Valget af stamcellekilde (BM eller PBSC) og CD34+ celledosis og total celledosis skal være i overensstemmelse med gældende institutionel praksis.

For patienter randomiseret til en af ​​behandlingsarme, hvor der ikke kan identificeres en egnet donor, er krydsning til den anden arm tilladt.

BEHANDLINGSPLAN

KONDITIONERING:

Patienter randomiseret til haplo SCT vil blive behandlet i henhold til Genoa-protokollen. Denne protokol er baseret på administration af thiotepa 5 mg/kg/dag i to dage (dag -6, -5), busulfan ved 3,2 mg/kg/dag (i.v.) og fludarabin ved 50 mg/m2 (i.v.) i tre på hinanden følgende dage (dag -4, -3, -2). Intravenøs busulfan kan erstattes af oralt administreret busulfan i en dosis på 4 mg/kg/dag i 3 på hinanden følgende dage (dag -4, -3, -2). For ældre patienter (> 60 år) eller patienter i dårlig klinisk tilstand kan dosis af busulfan reduceres (f.eks. ved at reducere antallet af behandlingsdage, normalt til 2 dage for patienter > 60 år). GVHD-profylakse for Haplo-SCT er cyclophosphamid 50 mg/kg dag +3 og +5, cyclosporin A (CyA) og mycophenolatmofetil (MMF).

Patienter randomiseret til URD SCT behandles i henhold til de konditioneringsprotokoller, der anvendes i standardpraksis, med en anbefaling om at bruge konditioneringsregimerne "Flu+Bu" (fludarabin + busulfan, med en total dosis af Bu på 8-16 mg/kg kropsvægt oralt, eller 6,4-12,8 mg/kg i.v.) eller "Bu+Cy" (busulfan + cyclophosphamid, med en dosis af Cy, der ikke overstiger 50 mg/kg x 2). Hvis det er muligt, anbefales alle deltagende centre at bruge én myeloablativ konditionering (MAC) protokol og én protokol med reduceret intensitet (RIC) for inkluderede URD-SCT undersøgelsespatienter gennem hele undersøgelsen. I størstedelen af ​​de deltagende centre administreres protokoller, herunder anti-thymocytglobulin (ATG). Valget af GVHD-profylakse til URD-SCT-armen skal udføres efter samme princip som konditioneringsregimet, dvs. e. standardpraksis på centret bør anvendes.

IMMUNSUPPRESSION:

Dosis af CyA bør målrettes og justeres til en indstillet serumkoncentration efter centerpræference. Som en generel vejledning kunne patienter, der har gennemgået Haplo-SCT, holdes i en lidt lavere koncentration sammenlignet med patienter, der har gennemgået URD-SCT. Det vejledende doseringsprincip er, at CyA gives i.v. eller p.o. ved fuld dosis fra dag 0 i Haplo-SCT-armen (fra dag -1 hos URD-SCT-patienter, der modtager CyA) til dag +90 ca., derefter nedtrappes i fravær af GvHD og seponeres 5-6 måneder efter SCT eller tidligere, hvis det er klinisk indiceret. Tacrolimus kan erstatte CyA, hvis patienten ikke tåler CyA.

Hos haplo SCT-patienter gives MMF med 15 mg/kg x 2 oralt, startende på dag +1 efter SCT. Det anbefales at bruge MMF oralt, men i.v. MMF accepteres. Dosisjustering er nødvendig hos patienter, der lider af alvorligt nedsat nyre- eller leverfunktion. MMF udgår dag +28. Hvis MMF anvendes til URD-SCT-patienter, skal dette gøres i henhold til standardprotokollerne for det pågældende transplantationscenter.

Andre relevante GVHD-profylaksestrategier for URD-SCT er også tilladt.

STØTTENDE OMSORG

Støttende pleje skal udføres i henhold til standardproceduren på hvert deltagende center.

OPFØLGNING

Patienterne vil blive fulgt for GRFS, overlevelse, tilbagefald og andre anførte endepunkter på angivne tidspunkter. Det primære endepunkt nås, når den sidst inkluderede patient har en opfølgningstid på 2 år. Studiet vil blive afsluttet, når den sidst inkluderede patient har en opfølgningstid på fem år. Dataindsamlingen fortsættes, selvom den tildelte terapi ikke blev udført, da hovedundersøgelsens analyser er intention-to-treat-analyser. Der vil også blive udført analyser pr. protokol.

STUDIESPECIFIKKE PRØVER

Undersøg prøver fra perifert blod:

Der anmodes om undersøgelsesprøver fra perifert blod ved besøget til randomisering, på dagen for SCT-graft-infusion (dag 0) og ved opfølgningsbesøg efter 1, 3, 6, 12 og 24 måneder efter SCT. På alle disse tidspunkter,

Undersøg prøver fra knoglemarv:

Undersøgelsesprøver fra knoglemarvsaspirationsmateriale anmodes om ved opfølgningsbesøgene efter 2-3, 6, 12 og 24 måneder efter SCT (se bilag IV for reference). På alle disse tidspunkter,

STUDIELEDELSE

Kildedata og datahåndtering Data vil løbende blive indsamlet og indtastet i den undersøgelsesspecifikke elektroniske caserapportformular (eCRF). Studierelaterede dokumenter vil blive opbevaret i mindst 25 år.

Kvalitetskontrol og overvågning Studiet vil blive overvåget regelmæssigt i overensstemmelse med god klinisk praksis (GCP) og lokale regler for at sikre nøjagtige, fuldstændige og pålidelige data. Alle oplysninger rapporteret i eCRF vil også blive dokumenteret i patientens journal, medmindre andet er angivet.

Patientinformation og samtykke Før inklusion vil patienter modtage mundtlig og skriftlig information, herunder en beskrivelse af forsøget, dets formål, risici og de involverede procedurer. Der skal indhentes skriftligt informeret samtykke fra alle patienter før optagelse i undersøgelsen.

Rapportering af uønskede hændelser (AE) Rapporteret i eCRF i henhold til CTCAE version 4.03.

Rapportering af alvorlige bivirkninger (SAE) Med henblik på denne undersøgelse skal SAE'er, der betragtes som forventede hændelser i betragtning af den givne behandling (dvs. allogen hæmatopoietisk stamcelletransplantation) og underliggende sygdom, skal ikke rapporteres som SAE. Dog skal alle dødsfald og uventede betydelige SAE'er rapporteres.

Studiesikkerhedsnævn Et Studiesikkerhedsnævn (SSB) vil udføre sikkerhedsanalyser under undersøgelsen. Dette er et studieuafhængigt dataovervågningsudvalg, som er nedsat af sponsoren for med mellemrum at vurdere fremskridtet af det kliniske forsøg, sikkerhedsdataene og forsøgets kritiske endepunkter. SSB vil bestå af tre medlemmer med mindst én uafhængig statistiker og to internationalt anerkendte kliniske hæmatologer.

SSB modtager mindst følgende rapporter fra forsøgsstatistikeren til gennemgang:

• Interimanalyse rapporterer, hvornår 50 % af patienterne er inkluderet, og hvornår 100 % af patienterne er inkluderet i forsøget.
• Årlige sikkerhedsdata viser forekomsten af ​​(alvorlige) bivirkninger.
• Årlige fremskridtsdata viser antallet af tilmeldte patienter og status for dataindsamling.

Regler for studieophør og -stop

Regelmæssig undersøgelsesafslutning Studiet vil blive afsluttet, når den sidst inkluderede overlevende patient har en opfølgning på fem år i forsøget.

Regler for standsning Afslutning af undersøgelsen vil blive overvejet, hvis ved den første interimanalyse er frekvensen af ​​ikke-tilbagefaldsdødelighed (NRM) ≥ 40 % ved 200 dage efter SCT, og/eller frekvensen af ​​akut GVHD grad III-IV ≥ 20 % i evaluerbare patienter (med tilstrækkelig opfølgningstid eller evaluering) i Haplo-SCT-armen.