Haplo vs. URD w AML

Jest to randomizowane, otwarte badanie typu „non-inferiority” z zamiarem leczenia, przeprowadzone w międzynarodowym środowisku wieloośrodkowym, porównujące allogeniczny przeszczep komórek macierzystych (SCT) z haplo-identycznymi dawcami rodzinnymi (haplo SCT) z dopasowanym niespokrewnionym dawcą (URD) ​​SCT u dorosłych pacjentów z ostrą białaczką szpikową (AML) de novo lub związaną z leczeniem. Głównym celem badania jest porównanie GVHD i przeżycia wolnego od nawrotów (GRFS) po 2 latach od randomizacji u pacjentów zrandomizowanych do Haplo-SCT z pacjentami zrandomizowanymi do URD-SCT.

Wybór dawcy hematopoetycznych komórek macierzystych, dopasowanie antygenu ludzkich leukocytów (HLA) oraz rodzaj użytego przeszczepu mają kluczowe znaczenie dla przeżycia i ryzyka powikłań po SCT. Wykorzystanie haplo identycznych dawców przyniosło bardzo obiecujące wyniki i może skutkować zmianą paradygmatu w SCT. Jednak nie opublikowano żadnych prospektywnych randomizowanych badań porównujących niespokrewnionych dawców, co jest obecnie standardowym wyborem, gdy nie jest dostępne rodzeństwo identyczne z HLA, z dawcami haploidentycznymi. Celem tego badania jest ocena w prospektywny i randomizowany sposób, czy haplo-identyczny SCT dawcy może dać podobne wyniki do SCT z niespokrewnionymi dawcami u pacjentów z AML.

HIPOTEZA:

Przeszczep przeciwko gospodarzowi przeżycie wolne od choroby i nawrotu dwa lata po randomizacji (2 lata GRFS) po haplo SCT nie jest gorsze od 2-letniego GRFS po URD SCT z dawcami dopasowanymi w 7/8 lub 8/8 głównych loci HLA.

BADANA POPULACJA

Dorośli pacjenci z ostrą białaczką szpikową de novo lub związaną z leczeniem ze wskazaniem do allogenicznego przeszczepu komórek macierzystych (SCT). Wykluczono MDS-AML i istotną pozaszpikową chorobę AML, aby uczynić badaną populację bardziej jednorodną.

Główne kryteria włączenia: Dorośli pacjenci (w wieku ≥ 18 lat) z AML de novo lub związaną z leczeniem, kwalifikujący się i zdolni do SCT, z co najmniej jednym potencjalnym dawcą spokrewnionym haplo i co najmniej pięcioma potencjalnymi HLA-A, -B i Antygen -DRB1 dopasowany do niespokrewnionych dawców (URD) ​​zidentyfikowanych przed włączeniem.

Główne kryteria wykluczenia: Pacjenci z odpowiednim dawcą rodzeństwa identycznym z HLA oraz pacjenci z mniej niż pięcioma potencjalnymi URD i/lub bez potencjalnego dawcy spokrewnionego haploidentycznie.

Wielkość próby: Całkowita docelowa liczba włączonych pacjentów to 200 pacjentów, po 100 pacjentów w każdym ramieniu leczenia.

PLAN STUDIÓW

Randomizacja jest przeprowadzana, gdy ustalono, że wszystkie kryteria włączenia są spełnione i żadne kryteria wykluczenia nie są spełnione. Pacjenci będą randomizowani w stosunku 1:1 między ramionami leczenia przy użyciu techniki bloków permutowanych, stratyfikowani według ośrodków w celu zmniejszenia uprzedzeń związanych z położeniem geograficznym i lokalizacją rekrutacji.

WYBÓR DAWCY I ŹRÓDŁA KOMÓREK MACIERZYSTYCH Dawcy Haplo-SCT muszą być zdrowi i mieć 18-60 lat. Dopuszczalne jest rodzeństwo, dzieci i rodzice. Wyboru dawcy dokonuje się na podstawie doświadczenia klinicznego i aktualnej standardowej procedury w każdym ośrodku, biorąc pod uwagę takie czynniki, jak zgodność ABO, obecność odpowiednich przeciwciał HLA u biorcy, zgodność serologiczna wirusa cytomegalii (CMV), dawczyni płci żeńskiej i biorcy płci męskiej, i wieku dawcy. Obecność znacznych poziomów przeciwciał HLA przeciwko niedopasowanym cząsteczkom HLA dawcy sprawia, że ​​ten dawca nie nadaje się do przeszczepu. Głównym źródłem komórek macierzystych dla Haplo-SCT w badaniu jest szpik kostny. Dawka docelowa wynosi > 4 × 10(8) całkowitej liczby komórek jądrzastych (TNC)/kg masy ciała pacjenta. Przeszczepy komórek macierzystych krwi obwodowej można stosować bez naruszania protokołu badania, ale jest to zdecydowanie odradzane u pacjentów, u których możliwe jest pobranie szpiku kostnego od dawcy. Jeśli PBSC jest używany do Haplo-SCT w tym badaniu, maksymalna zalecana dawka komórek wynosi 5 × 10(6) komórek CD34+/kg masy ciała pacjenta.

Wybór URD ma być oparty na standardowym algorytmie wyboru dawcy i wytycznych w każdym uczestniczącym ośrodku. Wybrany URD musi być dopasowany pod względem alleli dla HLA-A, -B i -DRB1. W przypadku HLA-C dopuszczalna jest jedna niezgodność allelu lub antygenu. Jeśli dopasowanie HLA między biorcą a kilkoma URD jest dopuszczalne, inne czynniki SCT dawcy (np. Status CMV, zgodność ABO, zgodność płci, poprzednie ciąże, wiek, waga itp.) powinny być wzięte pod uwagę przed ostatecznym wyborem dawcy. Wybór źródła komórek macierzystych (BM lub PBSC) oraz dawki komórek CD34+ i całkowitej dawki komórek jądrzastych powinien być zgodny z aktualną praktyką instytucjonalną.

W przypadku pacjentów przydzielonych losowo do jednej z grup leczenia, w przypadku których nie można zidentyfikować odpowiedniego dawcy, dozwolone jest przejście do drugiej grupy.

PLAN TRAKTOWANIA

KONDYCJONOWANIE:

Pacjenci przydzieleni losowo do haplo SCT będą leczeni zgodnie z protokołem z Genui. Protokół ten opiera się na podawaniu tiotepy w dawce 5 mg/kg/dobę przez dwa dni (dzień -6, -5), busulfanu w dawce 3,2 mg/kg/dobę (i.v.) oraz fludarabiny w dawce 50 mg/m2 (i.v.). przez trzy kolejne dni (dzień -4, -3, -2). Busulfan podawany dożylnie można zastąpić busulfanem podawanym doustnie w dawce 4 mg/kg mc./dobę przez 3 kolejne dni (dzień -4, -3, -2). U pacjentów w podeszłym wieku (> 60 lat) lub pacjentów w złym stanie klinicznym dawkę busulfanu można zmniejszyć (np. poprzez zmniejszenie liczby dni leczenia, zwykle do 2 dni u pacjentów w wieku > 60 lat). Profilaktyka GVHD dla Haplo-SCT to cyklofosfamid 50 mg/kg dzień +3 i +5, cyklosporyna A (CyA) i mykofenolan mofetylu (MMF).

Pacjenci przydzieleni losowo do URD SCT są leczeni zgodnie z protokołami kondycjonowania stosowanymi w standardowej praktyce, z zaleceniem stosowania schematów kondycjonowania „Flu+Bu” (fludarabina + busulfan, z całkowitą dawką Bu 8-16 mg/kg masy ciała doustnie lub 6,4-12,8 mg/kg dożylnie) lub „Bu+Cy” (busulfan + cyklofosfamid, z dawką Cy nieprzekraczającą 50 mg/kg x 2). Jeśli to możliwe, zaleca się, aby wszystkie uczestniczące ośrodki stosowały jeden protokół kondycjonowania mieloablacyjnego (MAC) i jeden protokół o zmniejszonej intensywności (RIC) dla pacjentów włączonych do badania URD-SCT przez cały okres badania. W większości uczestniczących ośrodków podawane są protokoły obejmujące globulinę antytymocytarną (ATG). Wyboru profilaktyki GVHD dla ramienia URD-SCT należy dokonać na tej samej zasadzie, co w schemacie kondycjonującym, tj. mi. należy zastosować standardową praktykę w ośrodku.

IMMUNOSUPRESJA:

Dawka CyA powinna być ukierunkowana i dostosowana do ustalonego stężenia w surowicy zgodnie z preferencjami ośrodka. Jako ogólna wskazówka, pacjenci, którzy przeszli Haplo-SCT, mogą być przetrzymywani w nieco niższym stężeniu w porównaniu z pacjentami, którzy przeszli URD-SCT. Zasada dawkowania przewodniego jest taka, że ​​CyA podaje się dożylnie. lub punkt kontaktowy w pełnej dawce od dnia 0 w ramieniu Haplo-SCT (od dnia -1 u pacjentów z URD-SCT otrzymujących CyA) do około dnia +90, następnie zmniejszanie w przypadku braku GvHD i odstawienie po 5-6 miesiącach po SCT lub wcześniej, jeśli istnieją wskazania kliniczne. Takrolimus może zastąpić CyA, jeśli pacjent nie toleruje CyA.

Pacjentom z haplo SCT podaje się MMF w dawce 15 mg/kg x 2 doustnie, począwszy od dnia +1 po SCT. Zaleca się stosowanie MMF doustnie, ale i.v. MMF jest akceptowany. U pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek lub wątroby konieczne jest dostosowanie dawki. FRP zostaje przerwane w dniu +28. W przypadku stosowania MMF u pacjentów z URD-SCT należy to zrobić zgodnie ze standardowymi protokołami danego ośrodka transplantacyjnego.

Dozwolone są również inne odpowiednie strategie profilaktyki GVHD dla URD-SCT.

LECZENIE PODTRZYMUJĄCE

Opieka wspomagająca ma być prowadzona zgodnie ze standardową procedurą w każdym uczestniczącym ośrodku.

PODEJMOWAĆ WŁAŚCIWE KROKI

Pacjenci będą obserwowani pod kątem GRFS, przeżycia, nawrotu i innych wymienionych punktów końcowych w wyznaczonych punktach czasowych. Pierwszorzędowy punkt końcowy zostanie osiągnięty, gdy czas obserwacji ostatniego pacjenta objętego badaniem wynosi 2 lata. Badanie zostanie zakończone, gdy czas obserwacji ostatniego pacjenta objętego badaniem wynosi pięć lat. Zbieranie danych jest kontynuowane, nawet jeśli przypisana terapia nie została przeprowadzona, ponieważ analizy badania głównego są analizami zamiaru leczenia. Przeprowadzane będą również analizy per-protokołowe.

PRÓBKI SPECYFICZNE DO BADANIA

Badane próbki krwi obwodowej:

Próbki krwi obwodowej są wymagane podczas wizyty w celu randomizacji, w dniu infuzji przeszczepu SCT (dzień 0) oraz podczas wizyt kontrolnych po 1, 3, 6, 12 i 24 miesiącach po SCT. We wszystkich tych punktach czasowych

Badane próbki ze szpiku kostnego:

Próbki do badań z materiału aspiracyjnego szpiku kostnego są wymagane podczas wizyt kontrolnych po 2-3, 6, 12 i 24 miesiącach po SCT (patrz Załącznik IV w celach informacyjnych). We wszystkich tych punktach czasowych

ZARZĄDZANIE STUDIAMI

Dane źródłowe i zarządzanie danymi Dane będą gromadzone w sposób ciągły i wprowadzane do specjalnego elektronicznego formularza opisu przypadku (eCRF). Dokumenty związane z badaniem będą przechowywane przez co najmniej 25 lat.

Kontrola jakości i monitorowanie Badanie będzie regularnie monitorowane zgodnie z dobrą praktyką kliniczną (GCP) i lokalnymi przepisami, aby zapewnić dokładne, kompletne i wiarygodne dane. Wszystkie informacje zgłoszone w eCRF zostaną również udokumentowane w aktach pacjenta, chyba że określono inaczej.

Informacje i zgoda pacjenta Przed włączeniem pacjenci otrzymają ustne i pisemne informacje, w tym opis badania, jego cel, związane z nim ryzyko i procedury. Przed włączeniem do badania należy uzyskać pisemną świadomą zgodę od wszystkich pacjentów.

Zgłaszanie zdarzeń niepożądanych (AE) Zgłaszane w eCRF zgodnie z wersją 4.03 CTCAE.

Zgłaszanie poważnych zdarzeń niepożądanych (SAE) Do celów tego badania SAE, które są uważane za spodziewane zdarzenia biorąc pod uwagę dane leczenie (tj. allogeniczny przeszczep hematopoetycznych komórek macierzystych) i choroba podstawowa, nie muszą być zgłaszane jako SAE. Należy jednak zgłaszać wszystkie zgony i nieoczekiwane istotne SAE.

Rada Bezpieczeństwa Badania Rada Bezpieczeństwa Badania (SSB) przeprowadzi analizy bezpieczeństwa podczas badania. Jest to niezależny od badania komitet monitorujący dane, powołany przez Sponsora w celu okresowej oceny postępu badania klinicznego, danych dotyczących bezpieczeństwa oraz krytycznych punktów końcowych badania. SSB będzie składać się z trzech członków, z co najmniej jednym niezależnym statystykiem i dwoma hematologami klinicznymi o międzynarodowej renomie.

SSB otrzyma co najmniej następujące raporty od statystyka próbnego do wglądu:

• Analiza pośrednia zgłasza, kiedy 50% pacjentów zostało włączonych i kiedy 100% pacjentów zostało włączonych do badania.
• Roczne dane dotyczące bezpieczeństwa zawierające częstość występowania (poważnych) zdarzeń niepożądanych.
• Roczne dane dotyczące postępów, zawierające liczbę zapisanych pacjentów i stan gromadzenia danych.

Zasady zakończenia i przerwania nauki

Regularne zakończenie badania Badanie zostanie zakończone, gdy ostatni żyjący pacjent uczestniczący w badaniu będzie miał pięcioletnią obserwację w badaniu.

Zasady przerwania badania Przerwanie badania zostanie rozważone, jeśli w pierwszej analizie pośredniej wskaźnik śmiertelności bez nawrotów (NRM) ≥ 40% po 200 dniach od SCT i/lub odsetek ostrych GVHD stopni III-IV ≥ 20 % u pacjentów nadających się do oceny (z wystarczającym czasem obserwacji lub oceny) w ramieniu Haplo-SCT.