Haplo vs. URD i AML

Detta är en randomiserad, intention-to-treat, öppen etikett, non-inferioritetsstudie utförd i en internationell multicentermiljö som jämför allogen stamcellstransplantation (SCT) med haploidentiska familjedonatorer (haplo SCT) med matchad icke-relaterad donator (URD) ​​SCT hos vuxna patienter med de novo eller behandlingsrelaterad akut myeloid leukemi (AML). Det primära studiens mål är att jämföra GVHD och återfallsfri överlevnad (GRFS) 2 år efter randomisering hos patienter randomiserade till Haplo-SCT med patienter randomiserade till URD-SCT.

Valet av hematopoetisk stamcellsdonator, det humala leukocytantigenet (HLA) matchar och vilken typ av transplantat som används är faktorer av stor betydelse för överlevnad och risken för komplikationer efter SCT. Användningen av haploidentiska donatorer har visat mycket lovande resultat och kan resultera i ett paradigmskifte i SCT. Däremot har inga prospektiva randomiserade studier som jämför orelaterade donatorer, standardvalet idag när inga HLA-identiska syskon är tillgängliga, med haploidentiska donatorer publicerats. Syftet med denna studie är att på ett prospektivt och randomiserat sätt utvärdera huruvida haploidentisk donator SCT skulle kunna ge liknande resultat som SCT med obesläktade donatorer hos patienter med AML.

HYPOTES:

Graft-mot-värden sjukdoms- och återfallsfri överlevnad två år efter randomisering (2-års GRFS) efter haplo SCT är inte sämre än 2-års GRFS efter URD SCT med donatorer matchade vid 7/8 eller 8/8 av de stora HLA-loci.

STUDERA BEFOLKNING

Vuxna patienter med de novo eller behandlingsrelaterad akut myeloid leukemi med indikation för allogen stamcellstransplantation (SCT). MDS-AML och signifikant extramedullär AML-sjukdom utesluts för att göra studiepopulationen mer homogen.

Huvudsakliga inklusionskriterier: Vuxna patienter (ålder ≥ 18 år) med de novo eller behandlingsrelaterad AML, kvalificerade och lämpliga för SCT, med minst en potentiell haploidentisk relaterad donator och minst fem potentiella HLA-A, -B och -DRB1-antigenmatchade icke-relaterade donatorer (URD) ​​identifierade före inkludering.

Huvudsakliga uteslutningskriterier: Patienter med en lämplig HLA-identisk syskondonator och patienter med mindre än fem potentiella URD och/eller utan en potentiell haploidentisk relaterad donator.

Provstorlek: Den totala målregistreringen är 200 patienter, 100 patienter i varje behandlingsarm.

STUDIEPLAN

Randomisering utförs när det har fastställts att alla inklusionskriterier är uppfyllda och inga uteslutningskriterier är uppfyllda. Patienterna kommer att randomiseras i ett förhållande 1:1 mellan behandlingsarmarna med hjälp av tekniken permuterad blockering, stratifierad efter centrum för att minska geografisk och rekryteringsrelaterad snedvridning.

VAL AV GIVARE OCH STAMCELLKÄLLA Donatorer för Haplo-SCT måste vara friska och 18-60 år gamla. Syskon, barn och föräldrar är acceptabla. Valet av donator baseras på den kliniska erfarenheten och nuvarande standardproceduren vid varje center, med hänsyn till faktorer som ABO-matchning, förekomst av relevanta HLA-antikroppar i mottagaren, cytomegalovirus (CMV)-serologikompatibilitet, kvinnlig donator till manlig mottagare, och givaråldern beaktas. Förekomsten av signifikanta nivåer av HLA-antikroppar mot inmatchade HLA-molekyler hos donatorn gör denna donator olämplig för transplantation. Den primära stamcellskällan för Haplo-SCT i studien är benmärg. Måldosen är > 4 × 10(8) totala kärnceller (TNC)/kg patientvikt. Stamcellstransplantat från perifert blod kan användas utan att bryta studieprotokollet, men avråds starkt hos patienter där benmärgsskörd av givaren är möjlig. Om PBSC används för Haplo-SCT i denna prövning är den rekommenderade maximala celldosen 5 × 10(6) CD34+-celler/kg patientvikt.

Valet av URD ska baseras på den standardiserade donatorvalsalgoritmen och riktlinjerna vid varje deltagande center. Den valda URD måste vara allelmatchad för HLA-A, -B och -DRB1. För HLA-C är en allel- eller antigenfelmatchning tillåten. Om HLA-matchningen mellan mottagaren och flera URD är acceptabel, kan andra donator SCT-faktorer (t.ex. CMV-status, ABO-kompatibilitet, sexmatchning, tidigare graviditeter, ålder, vikt etc.) bör beaktas innan det slutliga donatorvalet. Valet av stamcellskälla (BM eller PBSC) och CD34+-celldos och total kärncellsdos bör vara enligt nuvarande institutionella praxis.

För patienter som randomiserats till endera behandlingsarmen där ingen lämplig donator kan identifieras, är det tillåtet att gå över till den andra armen.

BEHANDLINGSPLAN

KONDITIONERING:

Patienter som randomiserats till haplo SCT kommer att behandlas enligt Genoa-protokollet. Detta protokoll är baserat på administrering av tiotepa 5 mg/kg/dag i två dagar (dag -6, -5), busulfan vid 3,2 mg/kg/dag (i.v.) och fludarabin vid 50 mg/m2 (i.v.) under tre dagar i följd (dag -4, -3, -2). Intravenöst busulfan kan ersättas med oralt administrerat busulfan i en dos av 4 mg/kg/dag under 3 dagar i följd (dag -4, -3, -2). För äldre patienter (> 60 år), eller patienter i dåligt kliniskt tillstånd, kan dosen busulfan reduceras (t.ex. genom att minska antalet behandlingsdagar, vanligtvis till 2 dagar för patienter > 60 år). GVHD-profylax för Haplo-SCT är cyklofosfamid 50 mg/kg dag +3 och +5, cyklosporin A (CyA) och mykofenolatmofetil (MMF).

Patienter som randomiserats till URD SCT behandlas enligt de konditioneringsprotokoll som används i standardpraxis, med en rekommendation att använda konditioneringsregimerna "Flu+Bu" (fludarabin + busulfan, med en total dos av Bu på 8-16 mg/kg kroppsvikt oralt, eller 6,4-12,8 mg/kg i.v.) eller "Bu+Cy" (busulfan + cyklofosfamid, med en dos av Cy som inte överstiger 50 mg/kg x 2). Om möjligt rekommenderas alla deltagande centra att använda ett myeloablativt konditioneringsprotokoll (MAC) och ett protokoll med reducerad intensitet (RIC) för inkluderade URD-SCT-studiepatienter under hela studien. I majoriteten av de deltagande centra administreras protokoll inklusive antitymocytglobulin (ATG). Valet av GVHD-profylax för URD-SCT-armen ska utföras enligt samma princip som konditioneringsregimen, dvs. e. standardpraxis vid centret bör tillämpas.

IMMUNSUPPRESSION:

Dosen av CyA bör riktas in och justeras till en inställd serumkoncentration enligt centrumpreferens. Som en allmän vägledning kan patienter som har genomgått Haplo-SCT hållas i en något lägre koncentration jämfört med patienter som har genomgått URD-SCT. Den vägledande doseringsprincipen är att CyA ges i.v. eller p.o. vid full dos från dag 0 i Haplo-SCT-armen (från dag -1 i URD-SCT-patienter som fick CyA) till dag +90 ungefär, för att sedan avta i frånvaro av GvHD och avbrytas 5-6 månader efter SCT eller tidigare om det är kliniskt indicerat. Takrolimus kan ersätta CyA om patienten inte tolererar CyA.

Hos patienter med haplo SCT ges MMF med 15 mg/kg x 2 oralt, med start dag +1 efter SCT. Det rekommenderas att använda MMF oralt, men i.v. MMF accepteras. Dosjustering är nödvändig hos patienter som lider av allvarligt nedsatt njur- eller leverfunktion. MMF upphör dag +28. Om MMF används på URD-SCT-patienter ska detta göras enligt standardprotokollen för det berörda transplantationscentret.

Andra relevanta GVHD-profylaxstrategier för URD-SCT är också tillåtna.

STÖDANDE VÅRD

Understödjande vård ska utföras enligt standardförfarandet vid varje deltagande centrum.

UPPFÖLJNING

Patienterna kommer att följas för GRFS, överlevnad, återfall och andra angivna slutpunkter vid angivna tidpunkter. Det primära effektmåttet uppnås när den sist inkluderade patienten har en uppföljningstid på 2 år. Studien kommer att avslutas när den sist inkluderade patienten har en uppföljningstid på fem år. Datainsamlingen fortsätter även om den tilldelade behandlingen inte utfördes, eftersom huvudstudiens analyser är intention-to-treat-analyser. Analyser per protokoll kommer också att utföras.

STUDIESPECIFIKA EXEMPEL

Studieprover från perifert blod:

Studieprover från perifert blod begärs vid besöket för randomisering, på dagen för SCT-transplantatinfusion (dag 0) och vid uppföljningsbesök efter 1, 3, 6, 12 och 24 månader efter SCT. Vid alla dessa tidpunkter,

Studera prover från benmärg:

Studieprover från benmärgsaspirationsmaterial begärs vid uppföljningsbesöken efter 2-3, 6, 12 och 24 månader efter SCT (se bilaga IV för referens). Vid alla dessa tidpunkter,

STUDILEDNING

Källdata och datahantering Data kommer att samlas in kontinuerligt och förs in i studiespecifika elektroniska fallrapportformulär (eCRF). Studierelaterade dokument kommer att bevaras i minst 25 år.

Kvalitetskontroll och övervakning Studien kommer att övervakas regelbundet enligt god klinisk praxis (GCP) och lokala bestämmelser för att säkerställa korrekta, fullständiga och tillförlitliga data. All information som rapporteras i eCRF kommer också att dokumenteras i patientjournalen om inte annat anges.

Patientinformation och samtycke Innan patienten inkluderas kommer patienten att få muntlig och skriftlig information inklusive en beskrivning av prövningen, dess syfte, riskerna och de inblandade procedurerna. Skriftligt informerat samtycke måste erhållas från alla patienter innan registreringen i studien.

Rapportering av biverkningar (AE) Rapporteras i eCRF enligt CTCAE version 4.03.

Rapportering av allvarliga biverkningar (SAE) I syftet med denna studie kan SAE som anses vara förväntade händelser med hänsyn till den givna behandlingen (dvs. allogen hematopoetisk stamcellstransplantation) och underliggande sjukdom behöver inte rapporteras som SAE. Alla dödsfall och oväntade betydande SAE ska dock rapporteras.

Studiesäkerhetsnämnd En Studiesäkerhetsnämnd (SSB) kommer att utföra säkerhetsanalyser under studien. Detta är en studieoberoende dataövervakningskommitté som inrättats av sponsorn för att med intervaller bedöma framstegen i den kliniska prövningen, säkerhetsdata och prövningens kritiska slutpunkter. SSB kommer att bestå av tre medlemmar, med minst en oberoende statistiker och två internationellt kända kliniska hematologer.

SSB kommer att få åtminstone följande rapporter från försöksstatistikern för granskning:

• Interimanalys rapporterar när 50 % av patienterna har inkluderats och när 100 % av patienterna har inkluderats i försöket.
• Årliga säkerhetsdata listar förekomsten av (allvarliga) biverkningar.
• Årliga framstegsdata listar antalet inskrivna patienter och status för datainsamling.

Studera avslutnings- och stoppregler

Regelbunden studieavslutning Studien kommer att avslutas när den sist inkluderade överlevande patienten har en uppföljning på fem år i studien.

Regler för avbrytande Avbrytande av studien kommer att övervägas om, vid den första interimsanalysen, graden av icke-återfallsmortalitet (NRM) ≥ 40 % vid 200 dagar efter SCT, och/eller frekvensen av akut GVHD grad III-IV ≥ 20 % av evaluerbara patienter (med tillräcklig uppföljningstid eller utvärdering) i Haplo-SCT-armen.