Haplo vs. URD v AML

Toto je randomizovaná, záměrně léčitelná, otevřená, non-inferiorita studie provedená v mezinárodním multicentrickém prostředí srovnávající alogenní transplantaci kmenových buněk (SCT) s haplo-identickými rodinnými dárci (haplo SCT) s odpovídajícími nepříbuznými dárci (URD) ​​SCT u dospělých pacientů s de novo nebo s léčbou související akutní myeloidní leukémií (AML). Primárním cílem studie je porovnat GVHD a přežití bez relapsu (GRFS) 2 roky po randomizaci u pacientů randomizovaných k Haplo-SCT s pacienty randomizovanými k URD-SCT.

Výběr dárce hematopoetických kmenových buněk, shoda humálního leukocytárního antigenu (HLA) a typ použitého štěpu jsou faktory zásadního významu pro přežití a riziko komplikací po SCT. Použití haplo-identických dárců ukázalo velmi slibné výsledky a může vést k posunu paradigmatu v SCT. Nebyly však publikovány žádné prospektivní randomizované studie srovnávající nepříbuzné dárce, což je dnes standardní volba, když není k dispozici žádný HLA-identický sourozenec, s haplo-identickými dárci. Účelem této studie je vyhodnotit prospektivním a randomizovaným způsobem, zda by haplo-identická SCT dárce mohla přinést podobné výsledky jako SCT s nepříbuznými dárci u pacientů s AML.

HYPOTÉZA:

Graft-vs.-host přežití bez onemocnění a bez relapsu dva roky po randomizaci (2letý GRFS) po haplo SCT není horší než 2letý GRFS po URD SCT s dárci odpovídajícími 7/8 nebo 8/8 hlavních HLA lokusů.

STUDIJNÍ POPULACE

Dospělí pacienti s de novo nebo s léčbou související akutní myeloidní leukémií s indikací k alogenní transplantaci kmenových buněk (SCT). MDS-AML a významné extramedulární onemocnění AML jsou vyloučeny, aby byla studovaná populace homogennější.

Hlavní kritéria zařazení: Dospělí pacienti (věk ≥ 18 let) s de novo nebo s léčbou související AML, způsobilí a způsobilí pro SCT, s alespoň jedním potenciálním haplo-identickým příbuzným dárcem a alespoň pěti potenciálními HLA-A, -B a - Nepříbuzní dárci s odpovídajícím antigenem DRB1 (URD) ​​identifikovaní před zařazením.

Hlavní vylučovací kritéria: Pacienti s vhodným HLA-identickým sourozeneckým dárcem a pacienti s méně než pěti potenciálními URD a/nebo bez potenciálního haplo-identického příbuzného dárce.

Velikost vzorku: Celkový cílový počet je 200 pacientů, 100 pacientů v každé léčebné větvi.

STUDIJNÍ PLÁN

Randomizace se provádí, když bylo zjištěno, že jsou splněna všechna kritéria pro zařazení a nejsou splněna žádná kritéria vyloučení. Pacienti budou randomizováni v poměru 1:1 mezi léčebnými rameny za použití techniky permutovaného bloku, stratifikováni podle centra, aby se snížilo zkreslení související s geografickým umístěním a umístěním náboru.

VÝBĚR DÁRCE A ZDROJA KMENOVÝCH BUNĚK Dárci pro Haplo-SCT musí být zdraví a ve věku 18–60 let. Sourozenci, děti a rodiče jsou přijatelní. Výběr dárce je založen na klinických zkušenostech a současném standardním postupu v každém centru, přičemž se berou faktory jako ABO-match, přítomnost relevantních HLA-protilátek u příjemce, cytomegalovirová (CMV)-sérologická kompatibilita, ženský dárce a mužský příjemce, a věk dárce v úvahu. Přítomnost významných hladin HLA-protilátek proti nesprávně spárovaným HLA molekulám dárce činí tohoto dárce nevhodným pro transplantaci. Primárním zdrojem kmenových buněk pro Haplo-SCT ve studii je kostní dřeň. Cílová dávka je > 4 × 10(8) celkových jaderných buněk (TNC)/kg hmotnosti pacienta. Štěpy kmenových buněk z periferní krve lze použít bez porušení protokolu studie, ale důrazně se to nedoporučuje u pacientů, kde je možný odběr kostní dřeně dárce. Pokud se v této studii použije PBSC pro Haplo-SCT, maximální doporučená dávka buněk je 5 × 10(6) CD34+ buněk/kg hmotnosti pacienta.

Výběr URD má vycházet ze standardního algoritmu výběru dárce a pokynů v každém zúčastněném centru. Vybraný URD musí být alelově shodný pro HLA-A, -B a -DRB1. Pro HLA-C je povolena jedna neshoda alely nebo antigenu. Pokud je shoda HLA mezi příjemcem a několika URD přijatelná, použijí se jiné dárcovské SCT faktory (např. Před konečným výběrem dárce je třeba vzít v úvahu stav CMV, kompatibilitu ABO, shodu pohlaví, předchozí těhotenství, věk, hmotnost atd.). Výběr zdroje kmenových buněk (BM nebo PBSC) a dávky CD34+ buněk a celkové dávky jaderných buněk by měl být v souladu s aktuální institucionální praxí.

U pacientů randomizovaných do jednoho léčebného ramene, kde nelze identifikovat vhodného dárce, je přechod do druhého ramene povolen.

LÉČEBNÝ PLÁN

KLIMATIZACE:

Pacienti randomizovaní do haplo SCT budou léčeni podle janovského protokolu. Tento protokol je založen na podávání thiotepy 5 mg/kg/den po dobu dvou dnů (den -6, -5), busulfanu v dávce 3,2 mg/kg/den (i.v.) a fludarabinu v dávce 50 mg/m2 (i.v.) po tři po sobě jdoucí dny (den -4, -3, -2). Intravenózní busulfan lze nahradit perorálně podávaným busulfanem v dávce 4 mg/kg/den ve 3 po sobě jdoucích dnech (den -4, -3, -2). U starších pacientů (> 60 let) nebo pacientů ve špatném klinickém stavu může být dávka busulfanu snížena (např. snížením počtu dnů léčby, obvykle na 2 dny u pacientů starších 60 let). Profylaxí GVHD pro Haplo-SCT je cyklofosfamid 50 mg/kg den +3 a +5, cyklosporin A (CyA) a mykofenolát mofetil (MMF).

Pacienti randomizovaní k URD SCT jsou léčeni podle kondicionačních protokolů používaných ve standardní praxi s doporučením používat kondiční režimy „Chřipka+Bu“ (fludarabin + busulfan, s celkovou dávkou Bu 8-16 mg/kg tělesné hmotnosti orálně, nebo 6,4-12,8 mg/kg i.v.) nebo "Bu+Cy" (busulfan + cyklofosfamid, s dávkou Cy nepřesahující 50 mg/kg x 2). Je-li to možné, všem zúčastněným centrům se doporučuje používat jeden protokol myeloablativního kondicionování (MAC) a jeden protokol se sníženou intenzitou (RIC) pro pacienty zařazené do studie URD-SCT v průběhu studie. Ve většině zúčastněných center jsou podávány protokoly zahrnující antithymocytární globulin (ATG). Volba profylaxe GVHD pro rameno URD-SCT se má provádět podle stejného principu jako přípravný režim, tzn. E. měla by být uplatňována standardní praxe v centru.

IMUNOSUPRESE:

Dávka CyA by měla být cílená a upravena na nastavenou koncentraci v séru podle preference centra. Obecně lze říci, že pacienti, kteří podstoupili Haplo-SCT, by mohli být udržováni na mírně nižší koncentraci ve srovnání s pacienty, kteří podstoupili URD-SCT. Hlavním principem dávkování je, že CyA se podává i.v. nebo p.o. v plné dávce ode dne 0 v rameni Haplo-SCT (od dne -1 u pacientů s URD-SCT, kteří dostávali CyA) přibližně do dne +90, poté snižovat při absenci GvHD a přerušit 5-6 měsíců po SCT nebo dříve, pokud je to klinicky indikováno. Takrolimus může nahradit CyA, pokud pacient CyA netoleruje.

U pacientů s haplo SCT se MMF podává v dávce 15 mg/kg x 2 perorálně, počínaje dnem +1 po SCT. Doporučuje se užívat MMF perorálně, ale i.v. MMF je akceptován. Úprava dávky je nezbytná u pacientů s těžkou poruchou funkce ledvin nebo jater. MMF je ukončen den +28. V případě, že se MMF používá u pacientů s URD-SCT, je třeba tak učinit podle standardních protokolů příslušného transplantačního centra.

Povoleny jsou také další relevantní strategie profylaxe GVHD pro URD-SCT.

PODPŮRNÁ PÉČE

Podpůrná péče má být prováděna standardním postupem v každém zúčastněném centru.

NÁSLEDOVAT

Pacienti budou sledováni z hlediska GRFS, přežití, relapsu a dalších uvedených koncových bodů v určených časových bodech. Primárního cílového bodu bude dosaženo, když poslední zařazený pacient bude mít dobu sledování 2 roky. Studie bude ukončena, až bude mít poslední zařazený pacient dobu sledování pět let. Sběr dat pokračuje, i když nebyla provedena přiřazená terapie, protože hlavní analýzy studie jsou analýzy záměrné léčby. Rovněž budou provedeny analýzy podle protokolu.

VZORKY SPECIFICKÉ PRO STUDII

Studijní vzorky z periferní krve:

Studijní vzorky z periferní krve jsou požadovány při návštěvě pro randomizaci, v den infuze SCT štěpu (den 0) a při kontrolních návštěvách po 1, 3, 6, 12 a 24 měsících po SCT. Ve všech těchto časových bodech,

Studijní vzorky z kostní dřeně:

Při následných návštěvách po 2-3, 6, 12 a 24 měsících po SCT jsou požadovány studijní vzorky z aspiračního materiálu kostní dřeně (viz příloha IV pro referenci). Ve všech těchto časových bodech,

STUDIJNÍ MANAGEMENT

Zdrojová data a správa dat Data budou shromažďována průběžně a vložena do formuláře elektronické případové zprávy specifické pro studii (eCRF). Dokumenty související se studiem budou uchovávány po dobu nejméně 25 let.

Kontrola a monitorování kvality Studie bude pravidelně monitorována v souladu se správnou klinickou praxí (GCP) a místními předpisy, aby byla zajištěna přesná, úplná a spolehlivá data. Všechny informace uvedené v eCRF budou také zdokumentovány v pacientově kartotéce, pokud není uvedeno jinak.

Informace a souhlas pacienta Před zařazením do studie pacienti obdrží ústní a písemné informace včetně popisu studie, jejího účelu, rizik a souvisejících postupů. Před zařazením do studie musí být od všech pacientů získán písemný informovaný souhlas.

Hlášení nežádoucích příhod (AE) Hlášení v eCRF podle CTCAE verze 4.03.

Hlášení závažných nežádoucích příhod (SAE) Pro účely této studie se SAE, které jsou považovány za očekávané příhody s ohledem na danou léčbu (tj. alogenní transplantace hematopoetických kmenových buněk) a základní onemocnění, nemusí být uváděny jako SAE. Je však třeba hlásit všechna úmrtí a neočekávané významné SAE.

Rada pro bezpečnost studie Rada pro bezpečnost studie (SSB) bude během studie provádět bezpečnostní analýzy. Jedná se o nezávislou komisi pro sledování údajů na studii, kterou zřizuje zadavatel, aby v intervalech vyhodnocovala postup klinické studie, údaje o bezpečnosti a kritické koncové body studie. SSB se bude skládat ze tří členů, minimálně s jedním nezávislým statistikem a dvěma mezinárodně uznávanými klinickými hematology.

SSB obdrží od statistika pokusu ke kontrole alespoň následující zprávy:

• Průběžná analýza uvádí, kdy bylo zahrnuto 50 % pacientů a kdy bylo do studie zahrnuto 100 % pacientů.
• Roční údaje o bezpečnosti uvádějící výskyt (závažných) nežádoucích účinků.
• Roční údaje o pokroku uvádějící počet zapsaných pacientů a stav sběru dat.

Pravidla ukončení a zastavení studia

Pravidelné ukončení studie Studie bude ukončena, když poslední zařazený přeživší pacient bude ve studii sledován po dobu pěti let.

Pravidla pro zastavení Ukončení studie bude zváženo, pokud při první průběžné analýze bude míra nerelapsové mortality (NRM) ≥ 40 % za 200 dní po SCT a/nebo míra akutní GVHD stupně III-IV ≥ 20 % u hodnotitelných pacientů (s dostatečnou dobou sledování nebo hodnocením) v rameni Haplo-SCT.