Haplo vs. URD AML:ssä

Tämä on satunnaistettu, hoitotarkoitus, avoin, non-inferiority-tutkimus, joka suoritetaan kansainvälisessä monikeskusympäristössä, jossa verrataan allogeenisiä kantasolusiirtoja (SCT) haplo-identtisten perheenluovuttajien (haplo SCT) kanssa yhteensopiviin riippumattomiin luovuttajiin (URD) ​​SCT. aikuispotilailla, joilla on de novo tai hoitoon liittyvä akuutti myelooinen leukemia (AML). Tutkimuksen ensisijaisena tavoitteena on verrata GVHD:tä ja relapseista vapaata eloonjäämistä (GRFS) 2 vuotta satunnaistamisen jälkeen potilailla, jotka on satunnaistettu Haplo-SCT:hen, potilaisiin, jotka on satunnaistettu URD-SCT:hen.

Hematopoieettisten kantasolujen luovuttajan valinta, humal leukosyyttiantigeenin (HLA) vastaavuus ja käytetyn siirteen tyyppi ovat erittäin tärkeitä tekijöitä eloonjäämisen ja komplikaatioiden riskin kannalta SCT:n jälkeen. Haplo-identtisten luovuttajien käyttö on osoittanut erittäin lupaavia tuloksia ja voi johtaa paradigman muutokseen SCT: ssä. Kuitenkaan ei ole julkaistu prospektiivisia satunnaistettuja tutkimuksia, joissa verrattaisiin toisiinsa kuulumattomia luovuttajia, joka on nykyään standardivalinta, kun HLA-identtisiä sisaruksia ei ole saatavilla, haplo-identtisten luovuttajien kanssa. Tämän tutkimuksen tarkoituksena on arvioida prospektiivisella ja satunnaistetulla tavalla, voisiko haplo-identtinen luovuttajan SCT tuottaa samanlaisia ​​tuloksia kuin SCT muiden sukulaisten luovuttajien kanssa AML-potilailla.

HYPOTEESI:

Siirrä vs. isäntä taudista ja uusiutumisesta vapaa eloonjääminen kaksi vuotta satunnaistamisen jälkeen (2 vuoden GRFS) haplo SCT:n jälkeen ei ole huonompi kuin 2 vuoden GRFS URD SCT:n jälkeen luovuttajien ollessa 7/8 tai 8/8 tärkeimmistä HLA-lokuksista.

TUTKIMUSVÄESTÖ

Aikuiset potilaat, joilla on de novo tai hoitoon liittyvä akuutti myelooinen leukemia, joilla on indikaatio allogeeniseen kantasolusiirtoon (SCT). MDS-AML ja merkittävä ekstramedullaarinen AML-sairaus suljetaan pois, jotta tutkimuspopulaatiosta tulisi homogeenisempi.

Tärkeimmät osallistumiskriteerit: Aikuiset potilaat (ikä ≥ 18 vuotta), joilla on de novo tai hoitoon liittyvä AML, kelvolliset ja sopivat SCT:hen, joilla on vähintään yksi mahdollinen haploidenttinen luovuttaja ja vähintään viisi mahdollista HLA-A-, -B- ja -DRB1-antigeenin kanssa yhteensopivia suhteettomia luovuttajia (URD), jotka tunnistettiin ennen sisällyttämistä.

Tärkeimmät poissulkemiskriteerit: Potilaat, joilla on sopiva HLA-identtinen sisarusluovuttaja ja potilaat, joilla on alle viisi mahdollista URD:tä ja/tai joilla ei ole mahdollista haplo-identtistä luovuttajaa.

Otoskoko: Tavoitteena on yhteensä 200 potilasta, 100 potilasta kussakin hoitohaarassa.

OPINTOSUUNNITELMA

Satunnaistaminen suoritetaan, kun on todettu, että kaikki sisällyttämiskriteerit täyttyvät eikä mikään poissulkemiskriteeri täyty. Potilaat satunnaistetaan suhteessa 1:1 hoitohaarojen välillä käyttämällä permutoitua lohkotekniikkaa, jakamalla keskuksen mukaan maantieteellisen ja rekrytointiin liittyvän harhan vähentämiseksi.

LUOVUTTAJAN JA KANTASOLULÄHTEEN VALINTA Haplo-SCT:n luovuttajien tulee olla terveitä ja iältään 18–60-vuotiaita. Sisarukset, lapset ja vanhemmat hyväksytään. Luovuttajan valinta perustuu kliiniseen kokemukseen ja kunkin keskuksen nykyiseen standardimenettelyyn, ottaen huomioon sellaiset tekijät kuin ABO-vastaavuus, relevanttien HLA-vasta-aineiden esiintyminen vastaanottajassa, sytomegaloviruksen (CMV) serologian yhteensopivuus, naisluovuttaja miespuoliselle vastaanottajalle, ja luovuttajan ikä huomioidaan. HLA-vasta-aineiden merkittävien tasojen läsnäolo luovuttajan yhteensopimattomia HLA-molekyylejä vastaan ​​tekee luovuttajasta sopimattoman siirtoon. Haplo-SCT:n ensisijainen kantasolulähde tutkimuksessa on luuydin. Tavoiteannos on > 4 × 10(8) tumallisten solujen kokonaismäärää (TNC)/kg potilaan painoa. Perifeerisen veren kantasolusiirteitä voidaan käyttää rikkomatta tutkimusprotokollaa, mutta sitä ei suositella potilaille, joilla luovuttajan luuytimen kerääminen on mahdollista. Jos PBSC:tä käytetään Haplo-SCT:hen tässä tutkimuksessa, suurin suositeltu soluannos on 5 × 10 (6) CD34+ -solua/kg potilaan painoa.

URD:n valinnan tulee perustua kunkin osallistuvan keskuksen vakioluovuttajien valintaalgoritmiin ja ohjeisiin. Valitun URD:n on vastattava alleelia HLA-A:lle, -B:lle ja -DRB1:lle. HLA-C:lle yksi alleeli tai antigeeni ei täsmää. Jos HLA-sovitus vastaanottajan ja useiden URD:iden välillä on hyväksyttävä, muut luovuttajan SCT-tekijät (esim. CMV-status, ABO-yhteensopivuus, sukupuolivastaavuus, aiemmat raskaudet, ikä, paino jne.) tulee ottaa huomioon ennen lopullista luovuttajan valintaa. Kantasolulähteen (BM tai PBSC) ja CD34+-soluannoksen sekä tumallisten solujen kokonaisannoksen valinnan tulisi olla nykyisen laitoskäytännön mukaan.

Potilaiden, jotka on satunnaistettu jompaankumpaan hoitohaaraan, jos sopivaa luovuttajaa ei voida tunnistaa, siirtyminen toiseen haaraan on sallittu.

HOITOSUUNNITELMA

VAROITUS:

Haplo SCT:hen satunnaistettuja potilaita hoidetaan Genovan protokollan mukaisesti. Tämä protokolla perustuu tiotepaan 5 mg/kg/vrk kahden päivän ajan (päivä -6, -5), busulfaanin antoon 3,2 mg/kg/vrk (i.v.) ja fludarabiinin antoon 50 mg/m2 (i.v.) kolmena peräkkäisenä päivänä (päivä -4, -3, -2). Laskimonsisäinen busulfaani voidaan korvata suun kautta annetulla busulfaanilla annoksella 4 mg/kg/vrk 3 peräkkäisenä päivänä (päivät -4, -3, -2). Iäkkäillä potilailla (> 60 vuotta) tai potilailla, joiden kliininen tila on huono, busulfaaniannosta voidaan pienentää (esim. vähentämällä hoitopäivien määrää, yleensä 2 päivään yli 60-vuotiailla potilailla). GVHD-profylaksia Haplo-SCT:lle on syklofosfamidi 50 mg/kg vrk +3 ja +5, syklosporiini A (CyA) ja mykofenolaattimofetiili (MMF).

Potilaita, jotka on satunnaistettu URD SCT:hen, hoidetaan normaalikäytännössä käytettyjen hoitoprotokollien mukaisesti, ja niitä suositellaan käyttämään hoito-ohjelmia "Flu+Bu" (fludarabiini + busulfaani, Bun kokonaisannos 8-16 mg/kg ruumiinpainoa) suun kautta tai 6,4-12,8 mg/kg i.v.) tai "Bu+Cy" (busulfaani + syklofosfamidi, Cy-annos ei ylitä 50 mg/kg x 2). Jos mahdollista, kaikkia osallistuvia keskuksia suositellaan käyttämään yhtä myeloablatiivista ehdollista (MAC) protokollaa ja yhtä alennetun intensiteetin (RIC) protokollaa mukana oleville URD-SCT-tutkimuksen potilaille koko tutkimuksen ajan. Suurimmassa osassa osallistuvista keskuksista annetaan protokollia, mukaan lukien anti-tymosyyttiglobuliini (ATG). GVHD-profylaksin valinta URD-SCT-haaralle tulee suorittaa saman periaatteen mukaisesti kuin hoito-ohjelma, ts. e. keskuksen vakiokäytäntöä olisi sovellettava.

Immunosuppressio:

CyA-annos tulee kohdentaa ja säätää asetettuun seerumipitoisuuteen keskuksen mieltymysten mukaan. Yleisohjeena voidaan sanoa, että potilaat, joille on tehty Haplo-SCT, voidaan pitää hieman pienemmässä pitoisuudessa verrattuna potilaisiin, joille on tehty URD-SCT. Ohjaava annostusperiaate on, että CyA:ta annetaan i.v. tai p.o. täydellä annoksella päivästä 0 Haplo-SCT-haarassa (päivästä -1 URD-SCT-potilailla, jotka saavat CyA:ta) noin päivään +90, sitten pienennetään GvHD:n puuttuessa ja lopetetaan 5-6 kuukautta SCT:n jälkeen tai aikaisemmin, jos se on kliinisesti aiheellista. Takrolimuusi voi korvata CyA:n, jos potilas ei siedä CyA:ta.

Haplo SCT -potilaille MMF:ää annetaan 15 mg/kg x 2 suun kautta alkaen päivästä +1 SCT:n jälkeen. MMF:ää suositellaan käytettäväksi suun kautta, mutta i.v. Rahamarkkinarahasto hyväksytään. Annosta on muutettava potilailla, joilla on vaikea munuaisten tai maksan vajaatoiminta. Rahamarkkinarahasto lopetetaan päivä +28. Jos MMF:ää käytetään URD-SCT-potilailla, se on tehtävä kyseisen elinsiirtokeskuksen standardikäytäntöjen mukaisesti.

Muut asiaankuuluvat GVHD-ennaltaehkäisystrategiat URD-SCT:lle ovat myös sallittuja.

TUKEVAA HOITOA

Tukihoito tulee suorittaa vakiomenettelyn mukaisesti kussakin osallistuvassa keskuksessa.

SEURANTA

Potilaita seurataan GRFS:n, eloonjäämisen, uusiutumisen ja muiden lueteltujen päätepisteiden suhteen määrättyinä ajankohtina. Ensisijainen päätetapahtuma saavutetaan, kun viimeisellä mukana olevalla potilaalla on 2 vuoden seuranta-aika. Tutkimus lopetetaan, kun viimeisellä mukana olevalla potilaalla on viiden vuoden seuranta-aika. Tiedonkeruuta jatketaan, vaikka määrättyä hoitoa ei ole suoritettu, koska pääasialliset tutkimusanalyysit ovat hoitotarkoitusanalyysejä. Myös protokollakohtaiset analyysit suoritetaan.

TUTKIMUSKOHTAISET NÄYTTEET

Tutkimusnäytteet ääreisverestä:

Tutkimusnäytteitä perifeerisestä verestä pyydetään käynnillä satunnaistamista varten, SCT-siirteen infuusion päivänä (päivä 0) ja seurantakäynneillä 1, 3, 6, 12 ja 24 kuukauden kuluttua SCT:stä. Kaikkina näinä aikoina,

Tutkimusnäytteet luuytimestä:

Tutkimusnäytteitä luuytimen aspiraatiomateriaalista pyydetään seurantakäynneillä 2-3, 6, 12 ja 24 kuukauden kuluttua SCT:stä (katso liite IV viitteenä). Kaikkina näinä aikoina,

OPINTOJEN HALLINTA

Lähdetiedot ja tiedonhallinta Tietoja kerätään jatkuvasti ja syötetään tutkimuskohtaiseen sähköiseen tapausraporttilomakkeeseen (eCRF). Opintoihin liittyviä asiakirjoja säilytetään vähintään 25 vuotta.

Laadunvalvonta ja seuranta Tutkimusta seurataan säännöllisesti hyvän kliinisen käytännön (GCP) ja paikallisten määräysten mukaisesti tarkkojen, täydellisten ja luotettavien tietojen varmistamiseksi. Kaikki eCRF:ssä ilmoitetut tiedot myös dokumentoidaan potilastiedostoon, ellei toisin mainita.

Potilastiedot ja suostumus Ennen sisällyttämistä potilaat saavat suullista ja kirjallista tietoa, mukaan lukien kuvaus tutkimuksesta, sen tarkoituksesta, riskeistä ja menettelyistä. Kaikilta potilailta on hankittava kirjallinen tietoinen suostumus ennen tutkimukseen ilmoittautumista.

Haittatapahtuman (AE) raportointi Raportoitu eCRF:ssä CTCAE-version 4.03 mukaisesti.

Vakavien haittatapahtumien (SAE) raportointi Tässä tutkimuksessa vakavia haittavaikutuksia, joita pidetään odotetuina tapahtumina, kun otetaan huomioon annettu hoito (esim. allogeeninen hematopoieettinen kantasolusiirto) ja taustalla oleva sairaus, ei tarvitse raportoida SAE:na. Kaikki kuolemat ja odottamattomat merkittävät SAE-tapaukset on kuitenkin raportoitava.

Study Safety Board Study Safety Board (SSB) tekee turvallisuusanalyysejä tutkimuksen aikana. Tämä on tutkimuksesta riippumaton tietojen seurantakomitea, jonka sponsori on perustanut arvioimaan määräajoin kliinisen tutkimuksen edistymistä, turvallisuustietoja ja tutkimuksen kriittisiä päätepisteitä. SSB:ssä on kolme jäsentä, joista vähintään yksi riippumaton tilastotieteilijä ja kaksi kansainvälisesti tunnettua kliinistä hematologia.

SSB saa ainakin seuraavat raportit koetilastomieheltä tarkastettavaksi:

• Välianalyysi raportoi, milloin 50 % potilaista on otettu mukaan tutkimukseen ja milloin 100 % potilaista.
• Vuotuiset turvallisuustiedot, joissa luetellaan (vakavien) haittatapahtumien esiintyvyys.
• Vuosittaiset edistymistiedot, joissa luetellaan ilmoittautuneiden potilaiden määrä ja tiedonkeruun tila.

Opintojen lopettamisen ja lopettamisen säännöt

Säännöllinen tutkimuksen lopettaminen Tutkimus lopetetaan, kun viimeinen mukana ollut elossa oleva potilas on seurannut tutkimuksessa viisi vuotta.

Lopetussäännöt Tutkimuksen lopettamista harkitaan, jos ensimmäisessä välianalyysissä ei-relapse-kuolleisuus (NRM) on ≥ 40 % 200 päivän kuluttua SCT:stä ja/tai akuutin GVHD:n asteet III-IV ≥ 20 % arvioitavissa olevista potilaista (joilla on riittävästi seuranta-aikaa tai arviointia) Haplo-SCT-haarassa.