AML의 Haplo 대 URD

이것은 동종이계 줄기 세포 이식(SCT)과 일배체 동일 가족 기증자(haplo SCT)를 일치하는 비혈연 기증자(URD) ​​SCT와 비교하는 국제 다기관 환경에서 수행된 무작위, 치료 의도, 공개 라벨, 비열등성 연구입니다. 신규 또는 치료 관련 급성 골수성 백혈병(AML) 성인 환자에서. 1차 연구 목적은 Haplo-SCT에 무작위 배정된 환자와 URD-SCT에 무작위 배정된 환자에서 무작위 배정 후 2년째에 GVHD와 무재발 생존(GRFS)을 비교하는 것입니다.

조혈모세포 기증자의 선택, 인체 백혈구 항원(HLA) 일치 및 사용되는 이식 유형은 SCT 후 생존 및 합병증 위험에 가장 중요한 요소입니다. 일배체 동일 기증자의 사용은 매우 유망한 결과를 보여주었고 SCT의 패러다임 전환을 가져올 수 있습니다. 그러나 HLA-동일 형제가 없는 경우 오늘날 표준 선택인 비혈연 기증자를 일배체-동일 기증자와 비교하는 전향적 무작위 연구는 발표되지 않았습니다. 이 연구의 목적은 일배체 동일 공여자 SCT가 AML 환자에서 관련 없는 공여자를 사용한 SCT와 유사한 결과를 산출할 수 있는지 여부를 전향적이고 무작위 방식으로 평가하는 것입니다.

가설:

이식편 대 숙주 haplo SCT 후 무작위 배정 후 2년(2년 GRFS) 무질병 및 무재발 생존율은 주요 HLA 유전자좌의 7/8 또는 8/8에서 공여자가 일치하는 URD SCT 후 2년 GRFS보다 열등하지 않습니다.

연구 인구

동종 줄기 세포 이식(SCT)에 대한 적응증이 있는 신규 또는 치료 관련 급성 골수성 백혈병 성인 환자. MDS-AML 및 중요한 골수외 AML 질환은 연구 모집단을 보다 균질하게 만들기 위해 제외됩니다.

주요 포함 기준: 성인 환자(연령 ≥ 18세), 신규 또는 치료 관련 AML, SCT에 적격 및 적합, 최소 1명의 잠재적 일배체 동일 관련 기증자와 최소 5개의 잠재적 HLA-A, -B 및 - 포함 전에 확인된 DRB1 항원 일치 비혈연 기증자(URD).

주요 제외 기준: 적합한 HLA-동일 형제 기증자가 있는 환자 및 잠재적 URD가 5개 미만이거나 잠재적 일배체 동일 관련 기증자가 없는 환자.

샘플 크기: 총 대상 등록은 200명의 환자이며, 각 치료군에는 100명의 환자가 있습니다.

공부 계획

무작위화는 모든 포함 기준이 충족되고 제외 기준이 충족되지 않는 것으로 결정되었을 때 수행됩니다. 환자는 지리적 및 모집 위치 관련 편견을 줄이기 위해 센터별로 층화되는 순열 블록 기술을 사용하여 치료 부문 간에 1:1 비율로 무작위 배정됩니다.

기증자 및 줄기 세포 공급원 선택 Haplo-SCT 기증자는 건강하고 18-60세여야 합니다. 형제, 자녀 및 부모가 허용됩니다. 기증자의 선택은 임상 경험과 각 센터의 현재 표준 절차를 기반으로 하며, ABO 일치, 수혜자에게 관련 HLA 항체의 존재, 거대세포바이러스(CMV)-혈청학적 적합성, 남성 수혜자에 대한 여성 기증자, 그리고 기증자의 나이를 고려합니다. 공여자의 일치하지 않는 HLA 분자에 대한 상당한 수준의 HLA-항체의 존재는 공여자를 이식에 부적합하게 만듭니다. 연구에서 Haplo-SCT의 주요 줄기 세포 공급원은 골수입니다. 목표 용량은 > 4 ×10(8) 총 유핵 세포(TNC)/kg 환자 체중입니다. 말초 혈액 줄기 세포 이식편은 연구 프로토콜을 위반하지 않고 사용할 수 있지만 기증자의 골수 채취가 가능한 환자에게는 권장하지 않습니다. 이 시험에서 Haplo-SCT에 PBSC를 사용하는 경우 권장되는 최대 세포 용량은 5 × 10(6) CD34+ 세포/kg 환자 체중입니다.

URD의 선택은 각 참여 센터의 표준 기증자 선택 알고리즘 및 지침을 기반으로 합니다. 선택한 URD는 HLA-A, -B 및 -DRB1에 대해 대립 유전자가 일치해야 합니다. HLA-C의 경우 하나의 대립유전자 또는 항원 불일치가 허용됩니다. 수혜자와 여러 URD 간의 HLA 일치가 허용되는 경우 다른 기증자 SCT 인자(예: CMV 상태, ABO 적합성, 성 일치, 이전 임신, 연령, 체중 등)을 최종 기증자 선택 전에 고려해야 합니다. 줄기 세포 공급원(BM 또는 PBSC)과 CD34+ 세포 용량 및 총 유핵 세포 용량의 선택은 현재 기관 관행에 따라야 합니다.

적절한 공여자를 식별할 수 없는 치료 부문으로 무작위 배정된 환자의 경우 다른 부문으로의 교차가 허용됩니다.

치료 계획

조절:

haplo SCT에 무작위 배정된 환자는 제노아 프로토콜에 따라 치료됩니다. 이 프로토콜은 2일(-6일, -5일) 동안 티오테파 5mg/kg/일, 부설판 3.2mg/kg/일(i.v.) 및 플루다라빈 50mg/m2(i.v.) 투여를 기반으로 합니다. 3일 연속(-4, -3, -2일). 정맥주사용 부설판은 연속 3일(-4, -3, -2일)에 4mg/kg/일 용량의 부설판을 경구 투여하는 것으로 대체할 수 있습니다. 고령자(60세 초과) 또는 임상 상태가 좋지 않은 환자의 경우 부술판 용량을 줄일 수 있습니다(예: 치료 일수를 60세 초과 환자의 경우 일반적으로 2일로 줄임). Haplo-SCT에 대한 GVHD 예방은 시클로포스파미드 50mg/kg +3일 및 +5일, 시클로스포린 A(CyA) 및 마이코페놀레이트 모페틸(MMF)입니다.

URD SCT에 무작위 배정된 환자는 "Flu+Bu"(플루다라빈 + 부술판, Bu의 총 용량 8-16mg/kg 체중)을 사용하도록 권장되는 표준 진료에서 사용되는 컨디셔닝 프로토콜에 따라 치료됩니다. 경구, 또는 6,4-12,8 mg/kg i.v.) 또는 "Bu+Cy"(부설판 + 시클로포스파미드, Cy 용량이 50 mg/kg x 2를 초과하지 않음). 가능한 경우 모든 참여 센터는 연구 전반에 걸쳐 포함된 URD-SCT 연구 환자에 대해 하나의 골수파괴 조절(MAC) 프로토콜과 하나의 감소된 강도(RIC) 프로토콜을 사용하도록 권장됩니다. 대부분의 참여 센터에서 항 흉선 세포 글로불린(ATG)을 포함한 프로토콜이 시행됩니다. URD-SCT 팔에 대한 GVHD 예방법의 선택은 컨디셔닝 요법과 동일한 원칙에 따라 수행해야 합니다. 이자형. 센터의 표준 관행을 적용해야 합니다.

면역 억제:

CyA의 용량은 센터 선호도에 따라 설정된 혈청 농도로 표적화되고 조정되어야 합니다. 일반적으로 Haplo-SCT를 받은 환자는 URD-SCT를 받은 환자에 비해 약간 낮은 농도로 유지할 수 있습니다. 유도 투여량 원칙은 CyA가 i.v. 또는 p.o. Haplo-SCT 부문의 0일부터(CyA를 받는 URD-SCT 환자의 -1일부터) 대략 +90일까지 전체 용량으로 투여한 다음 GvHD가 없을 때 점감하고 SCT 후 5-6개월에 중단합니다. 또는 임상적으로 지시된 경우 더 일찍. 타크로리무스는 환자가 CyA를 견디지 ​​못하는 경우 CyA를 대체할 수 있습니다.

haplo SCT 환자에서 MMF는 SCT 후 +1일부터 시작하여 경구로 15mg/kg x 2로 제공됩니다. MMF는 구두로 사용하는 것이 좋지만 i.v. MMF가 허용됩니다. 신장 또는 간 기능이 심하게 손상된 환자의 경우 용량 조절이 필요합니다. MMF는 +28일에 중단되었습니다. URD-SCT 환자에게 MMF를 사용하는 경우 해당 이식 센터의 표준 프로토콜에 따라 수행해야 합니다.

URD-SCT에 대한 기타 관련 GVHD 예방 전략도 허용됩니다.

지지 요법

지원 치료는 각 참여 센터에서 표준 절차에 따라 수행됩니다.

후속 조치

환자는 지정된 시점에서 GRFS, 생존, 재발 및 기타 나열된 종점에 대해 추적됩니다. 1차 종료점은 마지막으로 포함된 환자가 2년의 후속 조치 시간을 가질 때 도달합니다. 연구는 마지막으로 포함된 환자가 5년의 후속 조치 시간을 가질 때 종료될 것입니다. 주요 연구 분석은 치료 의도 분석이기 때문에 할당된 치료가 수행되지 않은 경우에도 데이터 수집은 계속됩니다. 프로토콜별 분석도 수행됩니다.

연구별 샘플

말초 혈액 샘플 연구:

말초 혈액의 연구 샘플은 무작위 배정 방문 시, SCT 이식편 주입일(0일) 및 SCT 후 1, 3, 6, 12 및 24개월 후 후속 방문 시 요청됩니다. 이 모든 시점에서,

골수 샘플 연구:

골수 흡인 물질의 연구 샘플은 SCT 후 2-3, 6, 12 및 24개월 후 후속 방문에서 요청됩니다(참조용 부록 IV 참조). 이 모든 시점에서,

연구 관리

소스 데이터 및 데이터 관리 데이터는 지속적으로 수집되어 연구 특정 전자 사례 보고서 양식(eCRF)에 입력됩니다. 연구 관련 문서는 최소 25년 동안 보관됩니다.

품질 관리 및 모니터링 연구는 정확하고 완전하며 신뢰할 수 있는 데이터를 보장하기 위해 GCP(Good Clinical Practice) 및 현지 규정에 따라 정기적으로 모니터링됩니다. 달리 명시되지 않는 한 eCRF에 보고된 모든 정보는 환자의 파일에도 문서화됩니다.

환자 정보 및 동의 포함하기 전에 환자는 시험에 대한 설명, 목적, 위험 및 관련된 절차를 포함하여 구두 및 서면 정보를 받게 됩니다. 연구에 등록하기 전에 모든 환자로부터 서면 동의서를 얻어야 합니다.

부작용(AE) 보고 CTCAE 버전 4.03에 따라 eCRF에 보고됨.

심각한 부작용(SAE) 보고 본 연구의 목적을 위해, 주어진 치료(즉, 동종 조혈 줄기 세포 이식) 및 기저 질환은 SAE로 보고할 필요가 없습니다. 그러나 모든 사망 및 예상치 못한 중대한 SAE는 보고해야 합니다.

연구 안전 위원회 연구 안전 위원회(SSB)는 연구 동안 안전 분석을 수행할 것입니다. 이것은 임상 시험의 진행, 안전성 데이터 및 시험의 중요한 종점을 일정 간격으로 평가하기 위해 후원자가 설립한 연구 독립적인 데이터 모니터링 위원회입니다. SSB는 최소 1명의 독립적인 통계학자와 2명의 국제적으로 유명한 임상 혈액학자를 포함하여 3명의 구성원으로 구성됩니다.

SSB는 검토를 위해 시험 통계학자로부터 최소한 다음 보고서를 받습니다.

• 중간 분석은 환자의 50%가 포함되었을 때와 환자의 100%가 시험에 포함되었을 때를 보고합니다.
• (심각한) 부작용 발생률을 나열한 연간 안전성 데이터.
• 등록된 환자 수와 데이터 수집 상태를 나열하는 연간 진행 데이터.

연구 종료 및 중지 규칙

정기적인 연구 종료 마지막으로 포함된 생존 환자가 시험에서 5년의 후속 조치를 받으면 연구가 종료됩니다.

중단 규칙 첫 번째 중간 분석에서 SCT 후 200일에 비재발 사망률(NRM) ≥ 40% 및/또는 급성 GVHD 등급 III-IV 비율 ≥ 20인 경우 연구 종료가 고려됩니다. Haplo-SCT 부문에서 평가 가능한 환자(충분한 추적 시간 또는 평가 포함)의 %.