Haplo contro URD in AML

Questo è uno studio di non inferiorità randomizzato, per intenzione al trattamento, in aperto, condotto in un ambiente multicentrico internazionale che confronta il trapianto allogenico di cellule staminali (SCT) con donatori familiari aplo-identici (haplo SCT) e SCT di donatori non consanguinei abbinati (URD) in pazienti adulti con leucemia mieloide acuta (LMA) de novo o correlata al trattamento. L'obiettivo primario dello studio è confrontare la GVHD e la sopravvivenza libera da recidiva (GRFS) a 2 anni dopo la randomizzazione in pazienti randomizzati a Haplo-SCT con pazienti randomizzati a URD-SCT.

La scelta del donatore di cellule staminali ematopoietiche, la corrispondenza dell'antigene leucocitario umale (HLA) e il tipo di innesto utilizzato sono fattori di grande importanza per la sopravvivenza e il rischio di complicanze dopo SCT. L'uso di donatori aplo-identici ha mostrato risultati molto promettenti e può comportare un cambio di paradigma in SCT. Tuttavia, non sono stati pubblicati studi prospettici randomizzati che confrontino donatori non imparentati, la scelta standard oggi quando non è disponibile un fratello HLA-identico, con donatori aplo-identici. Lo scopo di questo studio è valutare in modo prospettico e randomizzato se SCT da donatore aplo-identico possa produrre risultati simili a SCT con donatori non imparentati in pazienti con AML.

IPOTESI:

L'innesto contro l'ospite la sopravvivenza libera da malattia e da recidiva due anni dopo la randomizzazione (GRFS a 2 anni) dopo aplo SCT non è inferiore a GRFS a 2 anni dopo URD SCT con donatori abbinati a 7/8 o 8/8 dei principali loci HLA.

POPOLAZIONE IN STUDIO

Pazienti adulti con leucemia mieloide acuta de novo o correlata al trattamento con indicazione al trapianto allogenico di cellule staminali (SCT). MDS-AML e significativa malattia extramidollare AML sono escluse per rendere la popolazione in studio più omogenea.

Principali criteri di inclusione: pazienti adulti (età ≥ 18 anni) con LMA de novo o correlata al trattamento, eleggibili e idonei per SCT, con almeno un potenziale donatore correlato aplo-identico e almeno cinque potenziali HLA-A, -B e -DRB1 antigene abbinato a donatori non imparentati (URD) ​​identificati prima dell'inclusione.

Principali criteri di esclusione: pazienti con un fratello donatore HLA-identico idoneo e pazienti con meno di cinque potenziali URD e/o senza un potenziale donatore correlato aplo-identico.

Dimensione del campione: l'arruolamento target totale è di 200 pazienti, 100 pazienti in ciascun braccio di trattamento.

PIANO DI STUDIO

La randomizzazione viene eseguita quando è stato determinato che tutti i criteri di inclusione sono soddisfatti e nessun criterio di esclusione è soddisfatto. I pazienti saranno randomizzati con un rapporto 1:1 tra i bracci di trattamento utilizzando la tecnica del blocco permutato, stratificato per centro per ridurre la distorsione geografica e correlata alla posizione di reclutamento.

SCELTA DEL DONATORE E DELLA FONTE DI CELLULE STAMINALI I donatori per Haplo-SCT devono essere sani e di età compresa tra 18 e 60 anni. Sono accettati fratelli, figli e genitori. La scelta del donatore si basa sull'esperienza clinica e sull'attuale procedura standard presso ciascun centro, tenendo conto di fattori quali ABO-match, presenza di anticorpi HLA rilevanti nel ricevente, compatibilità sierologica del citomegalovirus (CMV), donatore donna a ricevente uomo, e l'età del donatore in considerazione. La presenza di livelli significativi di anticorpi HLA contro molecole HLA non corrispondenti del donatore rende tale donatore inadatto al trapianto. La fonte primaria di cellule staminali per Haplo-SCT nello studio è il midollo osseo. La dose target è > 4 × 10(8) cellule nucleate totali (TNC)/kg di peso del paziente. Gli innesti di cellule staminali del sangue periferico possono essere utilizzati senza interrompere il protocollo dello studio, ma è fortemente sconsigliato nei pazienti in cui è possibile il prelievo di midollo osseo del donatore. Se PBSC viene utilizzato per Haplo-SCT in questo studio, la dose massima raccomandata di cellule è di 5 × 10 (6) cellule CD34+/kg di peso del paziente.

La scelta dell'URD deve basarsi sull'algoritmo standard di selezione dei donatori e sulle linee guida di ciascun centro partecipante. L'URD scelto deve essere abbinato agli alleli per HLA-A, -B e -DRB1. Per HLA-C, è consentita una mancata corrispondenza di un allele o di un antigene. Se la corrispondenza HLA tra il ricevente e diversi URD è accettabile, altri fattori SCT del donatore (ad es. Stato CMV, compatibilità ABO, corrispondenza sessuale, gravidanze precedenti, età, peso, ecc.) devono essere presi in considerazione prima della scelta finale del donatore. La scelta della fonte di cellule staminali (BM o PBSC) e della dose di cellule CD34+ e della dose totale di cellule nucleate dovrebbe essere conforme all'attuale pratica istituzionale.

Per i pazienti randomizzati a uno dei bracci di trattamento in cui non è possibile identificare un donatore idoneo, è consentito il passaggio all'altro braccio.

PIANO DI TRATTAMENTO

CONDIZIONATA:

I pazienti randomizzati ad aplo SCT saranno trattati secondo il protocollo di Genova. Questo protocollo si basa sulla somministrazione di tiotepa 5 mg/kg/giorno per due giorni (giorno -6, -5), busulfan a 3,2 mg/kg/giorno (i.v.) e fludarabina a 50 mg/m2 (i.v.) per tre giorni consecutivi (giorno -4, -3, -2). Busulfan per via endovenosa può essere sostituito da busulfan somministrato per via orale alla dose di 4 mg/kg/giorno per 3 giorni consecutivi (giorno -4, -3, -2). Per i pazienti anziani (> 60 anni) o i pazienti in cattive condizioni cliniche, la dose di busulfan può essere ridotta (ad es. riducendo il numero di giorni di trattamento, generalmente a 2 giorni per i pazienti > 60 anni). La profilassi GVHD per Haplo-SCT è ciclofosfamide 50 mg/kg al giorno +3 e +5, ciclosporina A (CyA) e micofenolato mofetile (MMF).

I pazienti randomizzati a URD SCT sono trattati secondo i protocolli di condizionamento utilizzati nella pratica standard, con la raccomandazione di utilizzare i regimi di condizionamento "Flu+Bu" (fludarabina + busulfan, con una dose totale di Bu di 8-16 mg/kg di peso corporeo per via orale, o 6,4-12,8 mg/kg i.v.) o "Bu+Cy" (busulfano + ciclofosfamide, con una dose di Cy non superiore a 50 mg/kg x 2). Se possibile, si raccomanda a tutti i centri partecipanti di utilizzare un protocollo di condizionamento mieloablativo (MAC) e un protocollo di intensità ridotta (RIC) per i pazienti dello studio URD-SCT inclusi durante lo studio. Nella maggior parte dei centri partecipanti vengono somministrati protocolli che includono la globulina antitimocitica (ATG). La scelta della profilassi GVHD per il braccio URD-SCT deve essere eseguita secondo lo stesso principio del regime di condizionamento, i. e. dovrebbe essere applicata la pratica standard del centro.

IMMUNOSOPPRESSIONE:

La dose di CyA deve essere mirata e adattata a una concentrazione sierica impostata secondo la preferenza del centro. Come guida generale, i pazienti sottoposti a Haplo-SCT potrebbero essere mantenuti a una concentrazione leggermente inferiore rispetto ai pazienti sottoposti a URD-SCT. Il principio guida del dosaggio è che CyA viene somministrato i.v. o p.o. a dose piena dal giorno 0 nel braccio Haplo-SCT (dal giorno -1 nei pazienti URD-SCT che ricevono CyA) al giorno +90 circa, quindi da ridurre gradualmente in assenza di GvHD e interrotto a 5-6 mesi dopo SCT o prima se clinicamente indicato. Tacrolimus può sostituire CyA se il paziente non tollera CyA.

Nei pazienti con aplo SCT, l'MMF viene somministrato a 15 mg/kg x 2 per via orale, a partire dal giorno +1 dopo SCT. Si consiglia di utilizzare MMF per via orale, ma i.v. MMF è accettato. Un aggiustamento della dose è necessario nei pazienti affetti da funzionalità epatica o renale gravemente compromessa. MMF viene interrotto il giorno +28. Nel caso in cui MMF venga utilizzato in pazienti URD-SCT, ciò deve essere fatto secondo i protocolli standard del centro trapianti interessato.

Sono consentite anche altre strategie di profilassi GVHD rilevanti per URD-SCT.

TERAPIA DI SUPPORTO

Le cure di supporto devono essere eseguite secondo la procedura standard in ciascun centro partecipante.

SEGUITO

I pazienti saranno seguiti per GRFS, sopravvivenza, recidiva e altri punti finali elencati in punti temporali designati. L'endpoint primario sarà raggiunto quando l'ultimo paziente incluso avrà un tempo di follow-up di 2 anni. Lo studio terminerà quando l'ultimo paziente incluso avrà un periodo di follow-up di cinque anni. La raccolta dei dati viene continuata anche se la terapia assegnata non è stata effettuata, poiché le principali analisi dello studio sono analisi per intenzione al trattamento. Verranno eseguite anche analisi per protocollo.

CAMPIONI SPECIFICI PER LO STUDIO

Campioni di studio da sangue periferico:

I campioni di studio da sangue periferico sono richiesti alla visita per la randomizzazione, al giorno dell'infusione dell'innesto SCT (giorno 0) e alle visite di follow-up dopo 1, 3, 6, 12 e 24 mesi post-SCT. In tutti questi punti temporali,

Campioni di studio dal midollo osseo:

I campioni di studio dal materiale di aspirazione del midollo osseo sono richiesti alle visite di follow-up dopo 2-3, 6, 12 e 24 mesi post-SCT (vedere Appendice IV per riferimento). In tutti questi punti temporali,

GESTIONE DELLO STUDIO

Fonte dei dati e gestione dei dati I dati saranno raccolti continuamente e inseriti nel modulo di segnalazione elettronica specifico dello studio (eCRF). I documenti relativi allo studio saranno conservati per almeno 25 anni.

Controllo di qualità e monitoraggio Lo studio sarà monitorato regolarmente secondo la buona pratica clinica (GCP) e le normative locali per garantire dati accurati, completi e affidabili. Tutte le informazioni riportate nella eCRF saranno anche documentate nella cartella del paziente se non diversamente specificato.

Informazioni e consenso del paziente Prima dell'inclusione i pazienti riceveranno informazioni verbali e scritte tra cui una descrizione della sperimentazione, il suo scopo, i rischi e le procedure coinvolte. Il consenso informato scritto deve essere ottenuto da tutti i pazienti prima dell'arruolamento nello studio.

Segnalazione di eventi avversi (AE) Segnalati nella eCRF secondo CTCAE versione 4.03.

Segnalazione di eventi avversi gravi (SAE) Ai fini di questo studio, gli eventi avversi gravi che sono considerati eventi attesi considerando il trattamento dato (ad es. trapianto allogenico di cellule staminali ematopoietiche) e la malattia di base, non devono essere segnalati come SAE. Tuttavia, devono essere segnalati tutti i decessi e gli eventi avversi significativi imprevisti.

Comitato per la sicurezza dello studio Uno Study Safety Board (SSB) eseguirà analisi sulla sicurezza durante lo studio. Si tratta di un comitato di monitoraggio dei dati indipendente dallo studio istituito dallo Sponsor per valutare a intervalli il progresso della sperimentazione clinica, i dati sulla sicurezza e gli endpoint critici della sperimentazione. Il SSB sarà composto da tre membri, con almeno uno statistico indipendente e due ematologi clinici di fama internazionale.

L'SSB riceverà almeno i seguenti rapporti dallo statistico del processo per la revisione:

• L'analisi ad interim riporta quando è stato incluso il 50% dei pazienti e quando il 100% dei pazienti è stato incluso nello studio.
• Dati annuali sulla sicurezza che elencano l'incidenza di eventi avversi (gravi).
• Dati sui progressi annuali che elencano il numero di pazienti arruolati e lo stato della raccolta dei dati.

Regole di cessazione e sospensione degli studi

Interruzione regolare dello studio Lo studio verrà terminato quando l'ultimo paziente sopravvissuto incluso avrà un follow-up di cinque anni nello studio.

Regole di interruzione L'interruzione dello studio sarà presa in considerazione se, alla prima analisi ad interim, il tasso di mortalità senza recidiva (NRM) ≥ 40% a 200 giorni dopo SCT e/o il tasso di GVHD acuta di grado III-IV ≥ 20 % nei pazienti valutabili (con sufficiente tempo di follow-up o valutazione) nel braccio Haplo-SCT.