Haplo vs. URD bei AML

Dies ist eine randomisierte, Intention-to-Treat, Open-Label-Nichtunterlegenheitsstudie, die in einem internationalen multizentrischen Umfeld durchgeführt wurde und die allogene Stammzelltransplantation (SCT) mit haploidentischen Familienspendern (Haplo-SCT) mit der SCT eines passenden unverwandten Spenders (URD) ​​vergleicht bei erwachsenen Patienten mit de novo oder behandlungsbedingter akuter myeloischer Leukämie (AML). Das primäre Studienziel ist der Vergleich von GVHD und rückfallfreiem Überleben (GRFS) 2 Jahre nach der Randomisierung bei Patienten, die für Haplo-SCT randomisiert wurden, mit Patienten, die für URD-SCT randomisiert wurden.

Die Wahl des hämatopoetischen Stammzellspenders, die Übereinstimmung des humanen Leukozytenantigens (HLA) und die Art des verwendeten Transplantats sind Faktoren, die für das Überleben und das Komplikationsrisiko nach SZT von großer Bedeutung sind. Die Verwendung haploidentischer Spender hat sehr vielversprechende Ergebnisse gezeigt und kann zu einem Paradigmenwechsel in der SCT führen. Es wurden jedoch keine prospektiven randomisierten Studien veröffentlicht, die nicht verwandte Spender, die heute die Standardwahl sind, wenn kein HLA-identisches Geschwister verfügbar ist, mit haplo-identischen Spendern vergleichen. Der Zweck dieser Studie ist es, auf prospektive und randomisierte Weise zu evaluieren, ob eine SCT mit haploidentischem Spender bei Patienten mit AML zu ähnlichen Ergebnissen wie eine SCT mit nicht verwandten Spendern führen könnte.

HYPOTHESE:

Das Graft-vs.-Host das krankheits- und rezidivfreie Überleben zwei Jahre nach Randomisierung (2 Jahre GRFS) nach Haplo-SCT ist dem 2-Jahres-GRFS nach URD SCT mit Spendern, die an 7/8 oder 8/8 der Haupt-HLA-Loci übereinstimmen, nicht unterlegen.

STUDIENBEVÖLKERUNG

Erwachsene Patienten mit de novo oder behandlungsbedingter akuter myeloischer Leukämie mit Indikation zur allogenen Stammzelltransplantation (SCT). MDS-AML und signifikante extramedulläre AML-Erkrankungen werden ausgeschlossen, um die Studienpopulation homogener zu machen.

Haupteinschlusskriterien: Erwachsene Patienten (Alter ≥ 18 Jahre) mit de novo oder behandlungsbedingter AML, geeignet und geeignet für SCT, mit mindestens einem potenziellen haploidentischen verwandten Spender und mindestens fünf potenziellen HLA-A, -B und -DRB1-Antigen-übereinstimmende nicht verwandte Spender (URD), die vor der Aufnahme identifiziert wurden.

Hauptausschlusskriterien: Patienten mit einem geeigneten HLA-identischen Geschwisterspender und Patienten mit weniger als fünf potenziellen URDs und/oder ohne einen potenziellen haploidentischen verwandten Spender.

Stichprobengröße: Die angestrebte Gesamtrekrutierung beträgt 200 Patienten, 100 Patienten in jedem Behandlungsarm.

STUDIENPLAN

Die Randomisierung wird durchgeführt, wenn festgestellt wurde, dass alle Einschlusskriterien erfüllt sind und keine Ausschlusskriterien erfüllt sind. Die Patienten werden in einem Verhältnis von 1:1 zwischen den Behandlungsarmen unter Verwendung der permutierten Blocktechnik randomisiert, stratifiziert nach Zentrum, um geografische und standortbezogene Verzerrungen zu reduzieren.

WAHL DES SPENDERS UND DER STAMMZELLQUELLE Spender für die Haplo-SCT müssen gesund und zwischen 18 und 60 Jahre alt sein. Geschwister, Kinder und Eltern sind akzeptabel. Die Wahl des Spenders basiert auf der klinischen Erfahrung und dem aktuellen Standardverfahren in jedem Zentrum unter Berücksichtigung von Faktoren wie ABO-Match, Vorhandensein relevanter HLA-Antikörper im Empfänger, Cytomegalovirus (CMV)-serologische Kompatibilität, weiblicher Spender zu männlichem Empfänger, und Spenderalter berücksichtigt. Das Vorliegen signifikanter Spiegel von HLA-Antikörpern gegen fehlgepaarte HLA-Moleküle des Spenders macht diesen Spender für eine Transplantation ungeeignet. Die primäre Stammzellenquelle für Haplo-SCT in der Studie ist Knochenmark. Die Zieldosis beträgt > 4 × 10(8) kernhaltige Gesamtzellen (TNC)/kg Patientengewicht. Stammzelltransplantate aus peripherem Blut können verwendet werden, ohne das Studienprotokoll zu brechen, aber es wird dringend davon abgeraten bei Patienten, bei denen eine Knochenmarkentnahme des Spenders möglich ist. Wenn PBSC in dieser Studie für Haplo-SCT verwendet wird, beträgt die empfohlene maximale Zelldosis 5 × 10(6) CD34+-Zellen/kg Patientengewicht.

Die Wahl der URD muss auf dem Standardalgorithmus und den Richtlinien für die Spenderauswahl in jedem teilnehmenden Zentrum basieren. Die gewählte URD muss für HLA-A, -B und -DRB1 Allel-abgestimmt sein. Für HLA-C ist eine Allel- oder Antigen-Fehlpaarung zulässig. Wenn die HLA-Übereinstimmung zwischen dem Empfänger und mehreren URDs akzeptabel ist, können andere Spender-SCT-Faktoren (z. CMV-Status, ABO-Kompatibilität, Geschlechtsübereinstimmung, frühere Schwangerschaften, Alter, Gewicht usw.) sollten vor der endgültigen Spenderauswahl berücksichtigt werden. Die Wahl der Stammzellquelle (BM oder PBSC) und der CD34+-Zelldosis sowie der Gesamtdosis kernhaltiger Zellen sollte der aktuellen institutionellen Praxis entsprechen.

Bei Patienten, die in einen der beiden Behandlungsarme randomisiert wurden und kein geeigneter Spender identifiziert werden kann, ist ein Wechsel in den anderen Arm erlaubt.

BEHANDLUNGSPLAN

AUFBEREITUNG:

Patienten, die für Haplo-SCT randomisiert wurden, werden gemäß dem Genoa-Protokoll behandelt. Dieses Protokoll basiert auf der Verabreichung von Thiotepa 5 mg/kg/Tag für zwei Tage (Tag -6, -5), Busulfan mit 3,2 mg/kg/Tag (i.v.) und Fludarabin mit 50 mg/m2 (i.v.) an drei aufeinanderfolgenden Tagen (Tag -4, -3, -2). Intravenöses Busulfan kann durch oral verabreichtes Busulfan in einer Dosis von 4 mg/kg/Tag an 3 aufeinanderfolgenden Tagen (Tag -4, -3, -2) ersetzt werden. Bei älteren Patienten (> 60 Jahre) oder Patienten in schlechtem klinischen Zustand kann die Busulfan-Dosis reduziert werden (z. B. durch Verringerung der Anzahl der Behandlungstage, normalerweise auf 2 Tage bei Patienten > 60 Jahre). Die GVHD-Prophylaxe für Haplo-SCT ist Cyclophosphamid 50 mg/kg Tag +3 und +5, Cyclosporin A (CyA) und Mycophenolatmofetil (MMF).

Patienten, die für URD SCT randomisiert wurden, werden gemäß den in der Standardpraxis verwendeten Konditionierungsprotokollen behandelt, mit der Empfehlung, die Konditionierungsschemata „Flu+Bu“ (Fludarabin + Busulfan, mit einer Bu-Gesamtdosis von 8-16 mg/kg Körpergewicht) anzuwenden oral oder 6,4-12,8 mg/kg i.v.) oder "Bu+Cy" (Busulfan + Cyclophosphamid, mit einer Cy-Dosis von höchstens 50 mg/kg x 2). Wenn möglich, wird allen teilnehmenden Zentren empfohlen, während der gesamten Studie ein myeloablatives Konditionierungsprotokoll (MAC) und ein Protokoll mit reduzierter Intensität (RIC) für eingeschlossene URD-SCT-Studienpatienten zu verwenden. In der Mehrzahl der teilnehmenden Zentren werden Protokolle mit Anti-Thymozyten-Globulin (ATG) verabreicht. Die Wahl der GVHD-Prophylaxe für den URD-SCT-Arm erfolgt nach dem gleichen Prinzip wie das Konditionierungsregime, d. e. die Standardpraxis im Zentrum sollte angewendet werden.

IMMUNUNTERDRÜCKUNG:

Die CyA-Dosis sollte zielgerichtet und gemäß den Präferenzen des Zentrums auf eine festgelegte Serumkonzentration eingestellt werden. Als allgemeine Richtlinie können Patienten, die sich einer Haplo-SCT unterzogen haben, im Vergleich zu Patienten, die sich einer URD-SCT unterzogen haben, auf einer etwas niedrigeren Konzentration gehalten werden. Das leitende Dosierungsprinzip ist, dass CyA i.v. oder p.o. bei voller Dosis von Tag 0 im Haplo-SCT-Arm (von Tag -1 bei den URD-SCT-Patienten, die CyA erhielten) bis ungefähr Tag +90, dann Ausschleichen bei Fehlen von GvHD und Absetzen 5-6 Monate nach SCT oder früher, wenn klinisch indiziert. Tacrolimus kann CyA ersetzen, wenn der Patient CyA nicht verträgt.

Bei Haplo-SCT-Patienten wird MMF mit 15 mg/kg x 2 oral verabreicht, beginnend am Tag +1 nach der SCT. Es wird empfohlen, MMF oral zu verwenden, aber i.v. MMF wird akzeptiert. Bei Patienten mit stark eingeschränkter Nieren- oder Leberfunktion ist eine Dosisanpassung erforderlich. MMF wird Tag +28 eingestellt. Falls MMF bei URD-SCT-Patienten angewendet wird, muss dies gemäß den Standardprotokollen des betreffenden Transplantationszentrums erfolgen.

Andere relevante GVHD-Prophylaxestrategien für URD-SCT sind ebenfalls zulässig.

UNTERSTÜTZENDE PFLEGE

Die unterstützende Pflege ist gemäß dem Standardverfahren in jedem teilnehmenden Zentrum durchzuführen.

NACHVERFOLGEN

Die Patienten werden zu festgelegten Zeitpunkten hinsichtlich GRFS, Überleben, Rückfall und anderen aufgeführten Endpunkten nachbeobachtet. Der primäre Endpunkt wird erreicht, wenn der letzte eingeschlossene Patient eine Nachbeobachtungszeit von 2 Jahren hat. Die Studie wird beendet, wenn der letzte eingeschlossene Patient eine Nachbeobachtungszeit von fünf Jahren hat. Die Datenerhebung wird fortgesetzt, auch wenn die zugewiesene Therapie nicht durchgeführt wurde, da es sich bei den Hauptstudienanalysen um Intention-to-treat-Analysen handelt. Per-Protocol-Analysen werden ebenfalls durchgeführt.

STUDIENSPEZIFISCHE PROBEN

Studienproben aus peripherem Blut:

Studienproben aus peripherem Blut werden beim Besuch zur Randomisierung, am Tag der SCT-Transplantat-Infusion (Tag 0) und bei Folgebesuchen nach 1, 3, 6, 12 und 24 Monaten nach der SCT angefordert. Zu all diesen Zeitpunkten

Studienproben aus Knochenmark:

Bei den Nachsorgeuntersuchungen nach 2-3, 6, 12 und 24 Monaten nach der SCT werden Studienproben aus Knochenmarkaspirationsmaterial angefordert (siehe Anhang IV als Referenz). Zu all diesen Zeitpunkten

STUDIENMANAGEMENT

Quelldaten und Datenmanagement Die Daten werden kontinuierlich gesammelt und in das studienspezifische elektronische Fallberichtsformular (eCRF) eingegeben. Studienbezogene Unterlagen werden mindestens 25 Jahre aufbewahrt.

Qualitätskontrolle und Überwachung Die Studie wird regelmäßig gemäß guter klinischer Praxis (GCP) und lokalen Vorschriften überwacht, um genaue, vollständige und zuverlässige Daten zu gewährleisten. Alle im eCRF angegebenen Informationen werden auch in der Patientenakte dokumentiert, sofern nicht anders angegeben.

Patienteninformation und Einwilligung Vor der Aufnahme erhalten die Patienten mündliche und schriftliche Informationen, einschließlich einer Beschreibung der Studie, ihres Zwecks, der Risiken und der beteiligten Verfahren. Vor der Aufnahme in die Studie muss von allen Patienten eine schriftliche Einverständniserklärung eingeholt werden.

Meldung von unerwünschten Ereignissen (AE) Wird im eCRF gemäß CTCAE Version 4.03 gemeldet.

Meldung schwerwiegender unerwünschter Ereignisse (SUE) Für die Zwecke dieser Studie werden SUEs, die unter Berücksichtigung der gegebenen Behandlung als erwartete Ereignisse betrachtet werden (d. h. allogene hämatopoetische Stammzelltransplantation) und Grunderkrankung, müssen nicht als SUE gemeldet werden. Es müssen jedoch alle Todesfälle und unerwartete signifikante SUE gemeldet werden.

Studiensicherheitsausschuss Ein Studiensicherheitsausschuss (SSB) führt Sicherheitsanalysen während der Studie durch. Hierbei handelt es sich um ein studienunabhängiges Datenüberwachungskomitee, das vom Sponsor eingesetzt wird, um in regelmäßigen Abständen den Fortschritt der klinischen Studie, die Sicherheitsdaten und die kritischen Endpunkte der Studie zu bewerten. Der SSB wird aus drei Mitgliedern bestehen, mit mindestens einem unabhängigen Statistiker und zwei international renommierten klinischen Hämatologen.

Der SSB erhält vom Studienstatistiker mindestens die folgenden Berichte zur Prüfung:

• Zwischenanalyseberichte, wenn 50 % der Patienten eingeschlossen wurden, und wenn 100 % der Patienten in die Studie eingeschlossen wurden.
• Jährliche Sicherheitsdaten, die das Auftreten von (schwerwiegenden) unerwünschten Ereignissen auflisten.
• Jährliche Fortschrittsdaten, die die Anzahl der eingeschriebenen Patienten und den Status der Datenerfassung auflisten.

Studienabbruch und Abbruchregeln

Regelmäßige Beendigung der Studie Die Studie wird beendet, wenn der letzte eingeschlossene überlebende Patient eine Nachbeobachtungszeit von fünf Jahren in der Studie hat.

Abbruchregeln Ein Abbruch der Studie wird erwogen, wenn bei der ersten Zwischenanalyse die Rate der nicht rezidivierenden Mortalität (NRM) ≥ 40 % 200 Tage nach SCT und/oder die Rate der akuten GVHD Grad III-IV ≥ 20 ist % bei auswertbaren Patienten (mit ausreichender Nachbeobachtungszeit oder Auswertung) im Haplo-SCT-Arm.