Haplo vs URD dans la LAM

Il s'agit d'une étude randomisée, en intention de traiter, ouverte et de non-infériorité réalisée dans un cadre multicentrique international comparant la greffe de cellules souches allogéniques (SCT) avec des donneurs familiaux haplo-identiques (haplo SCT) à un donneur apparié non apparenté (URD) ​​SCT chez les patients adultes atteints de leucémie myéloïde aiguë (LMA) de novo ou liée au traitement. L'objectif principal de l'étude est de comparer la GVHD et la survie sans rechute (GRFS) à 2 ans après la randomisation chez les patients randomisés pour Haplo-SCT avec les patients randomisés pour l'URD-SCT.

Le choix du donneur de cellules souches hématopoïétiques, la compatibilité de l'antigène des leucocytes humaux (HLA) et le type de greffon utilisé sont des facteurs d'importance majeure pour la survie et le risque de complications après GCS. L'utilisation de donneurs haplo-identiques a montré des résultats très prometteurs et peut entraîner un changement de paradigme dans le SCT. Cependant, aucune étude prospective randomisée comparant des donneurs non apparentés, le choix standard aujourd'hui lorsqu'aucun frère HLA-identique n'est disponible, avec des donneurs haplo-identiques n'a été publiée. Le but de cette étude est d'évaluer de manière prospective et randomisée si la SCT avec un donneur haplo-identique pourrait donner des résultats similaires à la SCT avec des donneurs non apparentés chez des patients atteints de LAM.

HYPOTHÈSE:

Le greffon contre l'hôte la survie sans maladie et sans rechute deux ans après la randomisation (GRFS de 2 ans) après haplo SCT n'est pas inférieure à la GRFS de 2 ans après URD SCT avec des donneurs appariés à 7/8 ou 8/8 des principaux locus HLA.

POPULATION ÉTUDIÉE

Patients adultes atteints de leucémie myéloïde aiguë de novo ou liée au traitement avec indication de greffe allogénique de cellules souches (GCS). Le SMD-LAM et les AML extramédullaires significatifs sont exclus pour rendre la population étudiée plus homogène.

Principaux critères d'inclusion : Patients adultes (âge ≥ 18 ans) atteints de LAM de novo ou liée au traitement, éligibles et aptes à la GCS, avec au moins un donneur apparenté haplo-identique potentiel et au moins cinq donneurs potentiels HLA-A, -B et - L'antigène DRB1 correspond aux donneurs non apparentés (URD) ​​identifiés avant l'inclusion.

Principaux critères d'exclusion : Patients avec un donneur apparenté HLA-identique compatible, et patients avec moins de cinq URD potentiels, et/ou sans donneur haplo-identique potentiel apparenté.

Taille de l'échantillon : Le recrutement cible total est de 200 patients, 100 patients dans chaque bras de traitement.

PLAN D'ÉTUDE

La randomisation est effectuée lorsqu'il a été déterminé que tous les critères d'inclusion sont remplis et qu'aucun critère d'exclusion n'est rempli. Les patients seront randomisés selon un ratio 1:1 entre les bras de traitement en utilisant la technique du bloc permuté, stratifié par centre pour réduire les biais liés à la géographie et au lieu de recrutement.

CHOIX DU DONNEUR ET DE LA SOURCE DE CELLULES SOUCHES Les donneurs pour Haplo-SCT doivent être en bonne santé et âgés de 18 à 60 ans. Les frères et sœurs, les enfants et les parents sont acceptables. Le choix du donneur est basé sur l'expérience clinique et la procédure standard en vigueur dans chaque centre, en tenant compte de facteurs tels que la compatibilité ABO, la présence d'anticorps HLA pertinents chez le receveur, la compatibilité cytomégalovirus (CMV)-sérologie, le donneur féminin avec le receveur masculin, et l'âge du donneur en considération. La présence de niveaux significatifs d'anticorps HLA contre des molécules HLA mésappariées du donneur rend ce donneur impropre à la transplantation. La principale source de cellules souches pour Haplo-SCT dans l'étude est la moelle osseuse. La dose cible est > 4 × 10(8) cellules nucléées totales (TNC)/kg de poids du patient. Les greffes de cellules souches du sang périphérique peuvent être utilisées sans rompre le protocole de l'étude, mais sont fortement déconseillées chez les patients chez qui le prélèvement de moelle osseuse du donneur est possible. Si PBSC est utilisé pour Haplo-SCT dans cet essai, la dose cellulaire maximale recommandée est de 5 × 10 (6) cellules CD34 + / kg de poids du patient.

Le choix de l'URD doit être basé sur l'algorithme standard de sélection des donneurs et les directives de chaque centre participant. L'URD choisi doit être assorti d'allèles pour HLA-A, -B et -DRB1. Pour HLA-C, un mésappariement d'allèle ou d'antigène est autorisé. Si la correspondance HLA entre le receveur et plusieurs URD est acceptable, d'autres facteurs SCT du donneur (par ex. Le statut CMV, la compatibilité ABO, le sexe, les grossesses précédentes, l'âge, le poids, etc.) doivent être pris en considération avant le choix final du donneur. Le choix de la source de cellules souches (BM ou PBSC) et de la dose de cellules CD34+ et de la dose totale de cellules nucléées doit être conforme à la pratique institutionnelle actuelle.

Pour les patients randomisés dans l'un ou l'autre bras de traitement où aucun donneur compatible ne peut être identifié, le passage à l'autre bras est autorisé.

PLAN DE TRAITEMENT

CONDITIONNEMENT:

Les patients randomisés pour haplo SCT seront traités selon le protocole de Gênes. Ce protocole est basé sur l'administration de thiotépa 5 mg/kg/jour pendant deux jours (jour -6, -5), de busulfan à 3,2 mg/kg/jour (i.v.) et de fludarabine à 50 mg/m2 (i.v.) pendant trois jours consécutifs (jour -4, -3, -2). Le busulfan intraveineux peut être remplacé par du busulfan administré par voie orale à la dose de 4 mg/kg/jour pendant 3 jours consécutifs (jour -4, -3, -2). Chez les patients âgés (> 60 ans) ou les patients en mauvais état clinique, la dose de busulfan peut être réduite (par exemple en réduisant le nombre de jours de traitement, généralement à 2 jours pour les patients > 60 ans). La prophylaxie GVHD pour Haplo-SCT est le cyclophosphamide 50 mg/kg jour +3 et +5, la cyclosporine A (CyA) et le mycophénolate mofétil (MMF).

Les patients randomisés en SCT URD sont traités selon les protocoles de conditionnement utilisés en pratique courante, avec une recommandation d'utiliser les schémas de conditionnement « Grippe+Bu » (fludarabine + busulfan, avec une dose totale de Bu de 8-16 mg/kg de poids corporel par voie orale ou 6,4-12,8 mg/kg i.v.) ou "Bu+Cy" (busulfan + cyclophosphamide, avec une dose de Cy n'excédant pas 50 mg/kg x 2). Si possible, il est recommandé à tous les centres participants d'utiliser un protocole de conditionnement myéloablatif (MAC) et un protocole d'intensité réduite (RIC) pour les patients inclus dans l'étude URD-SCT tout au long de l'étude. Dans la majorité des centres participants, des protocoles incluant de la globuline anti-thymocyte (ATG) sont administrés. Le choix de la prophylaxie GVHD pour le bras URD-SCT doit être effectué selon le même principe que le régime de conditionnement, c'est-à-dire. e. la pratique courante au centre doit être appliquée.

IMMUNOSUPPRESSION :

La dose de CyA doit être ciblée et ajustée à une concentration sérique définie selon la préférence du centre. En règle générale, les patients qui ont subi Haplo-SCT pourraient être maintenus à une concentration légèrement inférieure par rapport aux patients qui ont subi URD-SCT. Le principe directeur de la posologie est que la CyA est administrée i.v. ou p.o. à dose complète du jour 0 dans le bras Haplo-SCT (du jour -1 chez les patients URD-SCT recevant CyA) au jour +90 environ, puis à diminuer en l'absence de GvHD et à arrêter 5-6 mois après SCT ou plus tôt si cliniquement indiqué. Le tacrolimus peut remplacer la CyA si le patient ne tolère pas la CyA.

Chez les patients haplo SCT, le MMF est administré à raison de 15 mg/kg x 2 par voie orale, en commençant au jour +1 après SCT. Il est recommandé d'utiliser le MMF par voie orale, mais i.v. MMF est accepté. Un ajustement posologique est nécessaire chez les patients souffrant d'insuffisance rénale ou hépatique sévère. MMF est discontinué jour +28. En cas d'utilisation de MMF chez des patients URD-SCT, cela doit être fait selon les protocoles standard du centre de transplantation concerné.

D'autres stratégies de prophylaxie GVHD pertinentes pour l'URD-SCT sont également autorisées.

SOINS DE SOUTIEN

Les soins de soutien doivent être effectués conformément à la procédure standard de chaque centre participant.

SUIVI

Les patients seront suivis pour le GRFS, la survie, la rechute et d'autres critères d'évaluation répertoriés à des moments précis. Le critère de jugement principal sera atteint lorsque le dernier patient inclus aura un temps de suivi de 2 ans. L'étude sera terminée lorsque le dernier patient inclus aura un suivi de cinq ans. La collecte de données se poursuit même si la thérapie assignée n'a pas été effectuée, puisque les principales analyses de l'étude sont des analyses en intention de traiter. Des analyses per-protocole seront également réalisées.

ÉCHANTILLONS SPÉCIFIQUES À L'ÉTUDE

Étudier des échantillons de sang périphérique :

Des échantillons d'étude de sang périphérique sont demandés lors de la visite de randomisation, le jour de la perfusion du greffon SCT (jour 0) et lors des visites de suivi après 1, 3, 6, 12 et 24 mois post-SCT. A tous ces instants,

Étudier des échantillons de moelle osseuse :

Des échantillons d'étude provenant de matériel d'aspiration de moelle osseuse sont demandés lors des visites de suivi après 2-3, 6, 12 et 24 mois après la GCS (voir l'annexe IV pour référence). A tous ces instants,

GESTION DES ETUDES

Données sources et gestion des données Les données seront collectées en continu et saisies dans le formulaire électronique de rapport de cas spécifique à l'étude (eCRF). Les documents liés à l'étude seront conservés pendant au moins 25 ans.

Contrôle et surveillance de la qualité L'étude sera surveillée régulièrement conformément aux bonnes pratiques cliniques (BPC) et aux réglementations locales afin de garantir des données exactes, complètes et fiables. Toutes les informations rapportées dans l'eCRF seront également documentées dans le dossier du patient, sauf indication contraire.

Information et consentement des patients Avant l'inclusion, les patients recevront une information verbale et écrite comprenant une description de l'essai, son objectif, les risques et les procédures impliquées. Le consentement éclairé écrit doit être obtenu de tous les patients avant l'inscription à l'étude.

Signalement des événements indésirables (EI) Rapporté dans l'eCRF conformément à la version 4.03 du CTCAE.

Déclaration des événements indésirables graves (EIG) Aux fins de cette étude, les EIG qui sont considérés comme des événements attendus compte tenu du traitement administré (c.-à-d. greffe allogénique de cellules souches hématopoïétiques) et la maladie sous-jacente, n'ont pas besoin d'être signalés comme EIG. Cependant, tous les décès et EIG significatifs inattendus doivent être signalés.

Comité de sécurité de l'étude Un comité de sécurité de l'étude (SSB) effectuera des analyses de sécurité au cours de l'étude. Il s'agit d'un comité de surveillance des données indépendant de l'étude qui est établi par le promoteur pour évaluer à intervalles réguliers la progression de l'essai clinique, les données de sécurité et les critères d'évaluation critiques de l'essai. Le SSB sera composé de trois membres, dont au moins un statisticien indépendant et deux hématologues cliniques de renommée internationale.

Le SSB recevra au moins les rapports suivants du statisticien d'essai pour examen :

• L'analyse intermédiaire rapporte lorsque 50 % des patients ont été inclus et lorsque 100 % des patients ont été inclus dans l'essai.
• Données de sécurité annuelles répertoriant l'incidence des événements indésirables (graves).
• Données annuelles sur les progrès indiquant le nombre de patients inscrits et l'état de la collecte des données.

Résiliation de l'étude et règles d'arrêt

Fin régulière de l'étude L'étude sera terminée lorsque le dernier patient survivant inclus aura un suivi de cinq ans dans l'essai.

Règles d'arrêt L'arrêt de l'étude sera envisagé si, à la première analyse intermédiaire, le taux de mortalité sans rechute (NRM) ≥ 40 % à 200 jours après la GCS, et/ou le taux de GVHD aiguë grades III-IV ≥ 20 % chez les patients évaluables (avec un temps de suivi ou une évaluation suffisants) dans le bras Haplo-SCT.