Haplo versus URD in AML

Dit is een gerandomiseerde, intention-to-treat, open-label, non-inferioriteitsstudie uitgevoerd in een internationale multicenter setting waarbij allogene stamceltransplantatie (SCT) met haplo-identieke familiedonoren (haplo SCT) wordt vergeleken met gematchte niet-verwante donor (URD) ​​SCT bij volwassen patiënten met de novo of behandelingsgerelateerde acute myeloïde leukemie (AML). Het primaire onderzoeksdoel is het vergelijken van GVHD en terugvalvrije overleving (GRFS) 2 jaar na randomisatie bij patiënten gerandomiseerd naar Haplo-SCT met patiënten gerandomiseerd naar URD-SCT.

De keuze van de hematopoëtische stamceldonor, de match van het humusleukocytenantigeen (HLA) en het type transplantaat dat wordt gebruikt, zijn factoren die van groot belang zijn voor de overleving en het risico op complicaties na SCT. Het gebruik van haplo-identieke donoren heeft veelbelovende resultaten opgeleverd en kan leiden tot een paradigmaverschuiving in SCT. Er zijn echter geen prospectieve gerandomiseerde onderzoeken gepubliceerd waarin niet-verwante donoren, de standaardkeuze tegenwoordig wanneer er geen HLA-identieke broer of zus beschikbaar is, met haplo-identieke donoren worden vergeleken. Het doel van deze studie is om op een prospectieve en gerandomiseerde manier te evalueren of haplo-identieke donor-SCT vergelijkbare resultaten zou kunnen opleveren als SCT met niet-verwante donoren bij patiënten met AML.

HYPOTHESE:

De graft-vs.-host ziekte- en terugvalvrije overleving twee jaar na randomisatie (2 jaar GRFS) na haplo SCT is niet inferieur aan 2 jaar GRFS na URD SCT met donoren die overeenkomen met 7/8 of 8/8 van de belangrijkste HLA-loci.

STUDIE BEVOLKING

Volwassen patiënten met de novo of behandelingsgerelateerde acute myeloïde leukemie met indicatie voor allogene stamceltransplantatie (SCT). MDS-AML en significante extramedullaire AML-ziekte zijn uitgesloten om de onderzoekspopulatie homogener te maken.

Belangrijkste inclusiecriteria: volwassen patiënten (leeftijd ≥ 18 jaar) met de novo of behandelingsgerelateerde AML, die in aanmerking komen en geschikt zijn voor SCT, met ten minste één potentiële haplo-identieke verwante donor en ten minste vijf potentiële HLA-A, -B en -DRB1-antigeen gematchte niet-verwante donoren (URD) ​​geïdentificeerd voorafgaand aan opname.

Belangrijkste uitsluitingscriteria: patiënten met een geschikte HLA-identieke broer/zus-donor en patiënten met minder dan vijf potentiële URD's en/of zonder een potentiële haplo-identieke verwante donor.

Steekproefomvang: De totale beoogde inschrijving is 200 patiënten, 100 patiënten in elke behandelingsarm.

STUDIE PLAN

Randomisatie wordt uitgevoerd wanneer is vastgesteld dat aan alle inclusiecriteria is voldaan en aan geen enkele exclusiecriteria. Patiënten zullen worden gerandomiseerd in een verhouding van 1:1 tussen de behandelingsarmen met behulp van de gepermuteerde bloktechniek, gestratificeerd per centrum om geografische en rekruteringslocatiegerelateerde vooringenomenheid te verminderen.

KEUZE VAN DONOR EN STAMCELBRON Donoren voor Haplo-SCT moeten gezond zijn en tussen de 18 en 60 jaar oud zijn. Broers en zussen, kinderen en ouders zijn acceptabel. De keuze van de donor is gebaseerd op de klinische ervaring en de huidige standaardprocedure in elk centrum, rekening houdend met factoren zoals ABO-match, aanwezigheid van relevante HLA-antilichamen bij de ontvanger, cytomegalovirus (CMV)-serologische compatibiliteit, vrouwelijke donor voor mannelijke ontvanger, en donorleeftijd in aanmerking. De aanwezigheid van significante niveaus van HLA-antilichamen tegen niet-overeenkomende HLA-moleculen van de donor maakt die donor ongeschikt voor transplantatie. De primaire stamcelbron voor Haplo-SCT in het onderzoek is beenmerg. De streefdosis is > 4 ×10(8) totale kernhoudende cellen (TNC)/kg patiëntgewicht. Transplantaten van perifere bloedstamcellen kunnen worden gebruikt zonder het studieprotocol te schenden, maar worden sterk afgeraden bij patiënten bij wie beenmergoogst van de donor mogelijk is. Als PBSC wordt gebruikt voor Haplo-SCT in deze studie, is de maximale aanbevolen celdosis 5 ×10(6) CD34+-cellen/kg gewicht van de patiënt.

De keuze van de URD moet gebaseerd zijn op het standaard algoritme voor donorselectie en de richtlijnen van elk deelnemend centrum. De gekozen URD moet allel-gematcht zijn voor HLA-A, -B en -DRB1. Voor HLA-C is één allel- of antigeenmismatch toegestaan. Als de HLA-match tussen de ontvanger en meerdere URD's acceptabel is, kunnen andere SCT-factoren van de donor (bijv. CMV-status, ABO-compatibiliteit, geslachtsovereenkomst, eerdere zwangerschappen, leeftijd, gewicht, enz.) moeten in overweging worden genomen voordat de definitieve donorkeuze wordt gemaakt. De keuze van stamcelbron (BM of PBSC) en CD34+ celdosis en totale kernceldosis moet in overeenstemming zijn met de huidige institutionele praktijk.

Voor patiënten die zijn gerandomiseerd naar een van de behandelingsarmen en waarbij geen geschikte donor kan worden geïdentificeerd, is overstappen naar de andere arm toegestaan.

BEHANDELINGSPLAN

CONDITIONERING:

Patiënten gerandomiseerd naar haplo SCT zullen worden behandeld volgens het Genoa-protocol. Dit protocol is gebaseerd op de toediening van 5 mg/kg/dag thiotepa gedurende twee dagen (dag -6, -5), busulfan 3,2 mg/kg/dag (i.v.) en fludarabine 50 mg/m2 (i.v.). gedurende drie opeenvolgende dagen (dag -4, -3, -2). Intraveneuze busulfan kan worden vervangen door oraal toegediende busulfan in een dosis van 4 mg/kg/dag op 3 opeenvolgende dagen (dag -4, -3, -2). Voor oudere patiënten (> 60 jaar) of patiënten met een slechte klinische toestand kan de dosis busulfan worden verlaagd (bijvoorbeeld door het aantal behandeldagen te verminderen, meestal tot 2 dagen voor patiënten > 60 jaar). GVHD-profylaxe voor Haplo-SCT is cyclofosfamide 50 mg/kg dag +3 en +5, cyclosporine A (CyA) en mycofenolaatmofetil (MMF).

Patiënten gerandomiseerd naar URD SCT worden behandeld volgens de conditioneringsprotocollen die in de standaardpraktijk worden gebruikt, met een aanbeveling om de conditioneringsregimes "Flu+Bu" te gebruiken (fludarabine + busulfan, met een totale dosis Bu van 8-16 mg/kg lichaamsgewicht oraal, of 6,4-12,8 mg/kg i.v.) of "Bu+Cy" (busulfan + cyclofosfamide, met een dosis Cy van niet meer dan 50 mg/kg x 2). Indien mogelijk wordt alle deelnemende centra aanbevolen om één myeloablatief conditioneringsprotocol (MAC) en één protocol met verminderde intensiteit (RIC) te gebruiken voor geïncludeerde URD-SCT-onderzoekspatiënten gedurende het onderzoek. In de meeste deelnemende centra worden protocollen waaronder anti-thymocytenglobuline (ATG) toegediend. De keuze van GVHD-profylaxe voor de URD-SCT-arm moet worden uitgevoerd volgens hetzelfde principe als het conditioneringsregime, d.w.z. e. de standaardpraktijk in het centrum moet worden toegepast.

IMMUNOSUPPRESSIE:

De dosis CyA moet worden gericht en aangepast aan een ingestelde serumconcentratie volgens de voorkeur van het centrum. Als algemene richtlijn kunnen patiënten die Haplo-SCT hebben ondergaan op een iets lagere concentratie worden gehouden in vergelijking met patiënten die URD-SCT hebben ondergaan. Het leidende doseringsprincipe is dat CyA i.v. of p.o. bij volledige dosis vanaf dag 0 in de Haplo-SCT-arm (vanaf dag -1 bij de URD-SCT-patiënten die CyA kregen) tot ongeveer dag +90, vervolgens afbouwend bij afwezigheid van GvHD en stopgezet na 5-6 maanden na SCT of eerder indien klinisch geïndiceerd. Tacrolimus kan CyA vervangen als de patiënt CyA niet verdraagt.

Bij haplo-SCT-patiënten wordt MMF toegediend in een dosis van 15 mg/kg x 2 oraal, beginnend op dag +1 na SCT. Het wordt aanbevolen om MMF oraal te gebruiken, maar i.v.m. MMF wordt geaccepteerd. Dosisaanpassing is noodzakelijk bij patiënten met een ernstig gestoorde nier- of leverfunctie. MMF wordt stopgezet op dag +28. Indien MMF wordt gebruikt bij URD-SCT-patiënten, dient dit te gebeuren volgens de standaardprotocollen van het betreffende transplantatiecentrum.

Andere relevante GVHD-profylaxestrategieën voor URD-SCT zijn ook toegestaan.

ONDERSTEUNENDE ZORG

Ondersteunende zorg moet worden uitgevoerd volgens de standaardprocedure in elk deelnemend centrum.

OPVOLGEN

Patiënten zullen worden gevolgd voor GRFS, overleving, terugval en andere vermelde eindpunten op aangewezen tijdstippen. Het primaire eindpunt zal worden bereikt wanneer de laatste geïncludeerde patiënt een follow-uptijd van 2 jaar heeft. De studie wordt beëindigd wanneer de laatste geïncludeerde patiënt een follow-uptijd van vijf jaar heeft. De gegevensverzameling wordt voortgezet, zelfs als de toegewezen therapie niet werd uitgevoerd, aangezien de analyses van de hoofdstudie intention-to-treat-analyses zijn. Er zullen ook protocollenanalyses worden uitgevoerd.

STUDIESPECIFIEKE MONSTERS

Bestudeer monsters uit perifeer bloed:

Onderzoeksmonsters van perifeer bloed worden aangevraagd bij het bezoek voor randomisatie, op de dag van SCT-transplantaatinfusie (dag 0) en bij vervolgbezoeken na 1, 3, 6, 12 en 24 maanden na SCT. Op al deze tijdstippen

Bestudeer monsters van beenmerg:

Bij de vervolgbezoeken na 2-3, 6, 12 en 24 maanden na SCT worden onderzoeksmonsters van aspiratiemateriaal van het beenmerg aangevraagd (zie bijlage IV voor referentie). Op al deze tijdstippen

STUDIEBEHEER

Brongegevens en gegevensbeheer Gegevens worden continu verzameld en ingevoerd in het studiespecifieke elektronische casusrapportageformulier (eCRF). Studiegerelateerde documenten worden minimaal 25 jaar bewaard.

Kwaliteitscontrole en monitoring Het onderzoek zal regelmatig worden gecontroleerd volgens goede klinische praktijken (GCP) en lokale regelgeving om nauwkeurige, volledige en betrouwbare gegevens te garanderen. Alle informatie die in de eCRF wordt gerapporteerd, wordt ook gedocumenteerd in het dossier van de patiënt, tenzij anders aangegeven.

Patiëntinformatie en toestemming Voorafgaand aan opname ontvangen patiënten mondelinge en schriftelijke informatie, waaronder een beschrijving van het onderzoek, het doel, de risico's en de betrokken procedures. Schriftelijke geïnformeerde toestemming moet van alle patiënten worden verkregen voordat ze aan het onderzoek deelnemen.

Melding van ongewenste voorvallen (AE) Gerapporteerd in de eCRF volgens CTCAE versie 4.03.

Melding van ernstige ongewenste voorvallen (SAE's) Voor het doel van deze studie worden SAE's die gezien de gegeven behandeling (d.w.z. allogene hematopoëtische stamceltransplantatie) en onderliggende ziekte, hoeven niet te worden gerapporteerd als SAE's. Alle sterfgevallen en onverwachte significante SAE's moeten echter worden gemeld.

Onderzoeksraad voor Veiligheid Een Onderzoeksraad voor Veiligheid (SSB) voert tijdens het onderzoek veiligheidsanalyses uit. Dit is een onderzoeksonafhankelijke commissie voor gegevensbewaking die door de sponsor is ingesteld om met tussenpozen de voortgang van de klinische proef, de veiligheidsgegevens en de kritieke eindpunten van de proef te beoordelen. De SSB zal bestaan ​​uit drie leden, met in ieder geval één onafhankelijke statisticus en twee internationaal gerenommeerde klinische hematologen.

Het SSB ontvangt van de proefstatisticus in ieder geval de volgende rapportages ter toetsing:

• Tussentijdse analyse rapporteert wanneer 50% van de patiënten is geïncludeerd en wanneer 100% van de patiënten is geïncludeerd in het onderzoek.
• Jaarlijkse veiligheidsgegevens met de incidentie van (ernstige) bijwerkingen.
• Jaarlijkse voortgangsgegevens met het aantal geregistreerde patiënten en de status van de gegevensverzameling.

Bestudeer beëindigings- en stopregels

Reguliere studiebeëindiging De studie zal worden beëindigd wanneer de laatst opgenomen overlevende patiënt een follow-up van vijf jaar in de studie heeft.

Regels voor stopzetting Beëindiging van het onderzoek wordt overwogen als bij de eerste tussentijdse analyse het percentage non-recidive mortaliteit (NRM) ≥ 40% 200 dagen na SCT is, en/of het percentage acute GVHD-graden III-IV ≥ 20 % evalueerbare patiënten (met voldoende follow-uptijd of evaluatie) in de Haplo-SCT-arm.