Haplo против URD в борьбе с отмыванием денег

Это рандомизированное открытое исследование не меньшей эффективности, проводимое с намерением лечить, проведенное в международном многоцентровом учреждении, в котором сравнивают аллогенную трансплантацию стволовых клеток (ТСК) с гапло-идентичными семейными донорами (гапло-ТСК) с ТСК совместимого неродственного донора (URD). у взрослых пациентов с de novo или связанным с лечением острым миелоидным лейкозом (ОМЛ). Основная цель исследования — сравнить РТПХ и безрецидивную выживаемость (GRFS) через 2 года после рандомизации у пациентов, рандомизированных на Haplo-SCT, с пациентами, рандомизированными на URD-SCT.

Выбор донора гемопоэтических стволовых клеток, соответствие гуминального лейкоцитарного антигена (HLA) и тип используемого трансплантата являются факторами, имеющими большое значение для выживания и риска осложнений после ТСК. Использование гаплоидентичных доноров показало очень многообещающие результаты и может привести к смене парадигмы в SCT. Тем не менее, не было опубликовано проспективных рандомизированных исследований, сравнивающих неродственных доноров, что является стандартным выбором сегодня, когда нет HLA-идентичных братьев и сестер, с гаплоидентичными донорами. Целью данного исследования является проспективная и рандомизированная оценка того, может ли ТКМ гаплоидентичного донора дать результаты, аналогичные результатам СКТ с неродственными донорами у пациентов с ОМЛ.

ГИПОТЕЗА:

Трансплантат против хозяина безрецидивная выживаемость через два года после рандомизации (2-летняя GRFS) после гаплоСКТ не уступает 2-летней GRFS после УРД-СКТ у доноров, совпадающих по 7/8 или 8/8 основных локусов HLA.

ИССЛЕДОВАНИЕ НАСЕЛЕНИЯ

Взрослые пациенты с острым миелоидным лейкозом de novo или связанным с лечением, которым показана аллогенная трансплантация стволовых клеток (ТСК). МДС-ОМЛ и значительное экстрамедуллярное заболевание ОМЛ исключены, чтобы сделать исследуемую популяцию более однородной.

Основные критерии включения: взрослые пациенты (возраст ≥ 18 лет) с de novo или ОМЛ, связанным с лечением, подходящие и подходящие для ТСК, по крайней мере, с одним потенциальным гаплоидентичным родственным донором и по крайней мере пятью потенциальными HLA-A, -B и Антиген -DRB1 соответствовал неродственным донорам (URD), идентифицированным до включения.

Основные критерии исключения: пациенты с подходящим HLA-идентичным родственным донором и пациенты с менее чем пятью потенциальными URD и/или без потенциального гаплоидентичного родственного донора.

Размер выборки: общее целевое число пациентов составляет 200, по 100 пациентов в каждой группе лечения.

УЧЕБНЫЙ ПЛАН

Рандомизацию проводят, когда установлено, что все критерии включения соблюдены, а критерии исключения не выполнены. Пациенты будут рандомизированы в соотношении 1:1 между лечебными группами с использованием метода переставленных блоков, стратифицированных по центрам, чтобы уменьшить систематическую ошибку, связанную с географическим положением и местом набора.

ВЫБОР ДОНОРА И ИСТОЧНИКА СТВОЛОВЫХ КЛЕТОК Доноры для Haplo-SCT должны быть здоровыми и в возрасте от 18 до 60 лет. Братья и сестры, дети и родители допускаются. Выбор донора основывается на клиническом опыте и текущей стандартной процедуре в каждом центре, принимая во внимание такие факторы, как ABO-совпадение, наличие соответствующих HLA-антител у реципиента, цитомегаловирусная (ЦМВ)-серологическая совместимость, женщина-донор и мужчина-реципиент, и возраст донора. Наличие значительных уровней HLA-антител против несовместимых молекул HLA донора делает этого донора непригодным для трансплантации. Основным источником стволовых клеток для Haplo-SCT в исследовании является костный мозг. Целевая доза составляет > 4 × 10(8) всех ядерных клеток (TNC)/кг массы тела пациента. Трансплантаты стволовых клеток периферической крови можно использовать без нарушения протокола исследования, но это настоятельно не рекомендуется у пациентов, у которых возможен забор костного мозга донора. Если PBSC используется для Haplo-SCT в этом исследовании, максимальная рекомендуемая доза клеток составляет 5 × 10 (6) CD34+ клеток/кг веса пациента.

Выбор URD должен основываться на стандартном алгоритме выбора донора и рекомендациях каждого участвующего центра. Выбранный URD должен соответствовать аллелю HLA-A, -B и -DRB1. Для HLA-C допускается несовпадение одного аллеля или антигена. Если совпадение HLA между реципиентом и несколькими URD приемлемо, другие донорские SCT-факторы (например, CMV-статус, ABO-совместимость, совместимость по полу, предыдущие беременности, возраст, вес и т. д.) должны быть приняты во внимание перед окончательным выбором донора. Выбор источника стволовых клеток (BM или PBSC), дозы клеток CD34+ и общей дозы ядерных клеток должен осуществляться в соответствии с текущей институциональной практикой.

Для пациентов, рандомизированных в одну из групп лечения, в случае невозможности определения подходящего донора, допускается переход в другую группу.

ПЛАН ЛЕЧЕНИЯ

КОНДИЦИОНИРОВАНИЕ:

Пациентов, рандомизированных на гаплоСКТ, будут лечить в соответствии с Генуэзским протоколом. Этот протокол основан на введении тиотепа в дозе 5 мг/кг/сут в течение двух дней (день -6, -5), бусульфана в дозе 3,2 мг/кг/сут (в/в) и флударабина в дозе 50 мг/м2 (в/в). в течение трех дней подряд (день -4, -3, -2). Внутривенное введение бусульфана можно заменить пероральным введением бусульфана в дозе 4 мг/кг/день в течение 3 дней подряд (день -4, -3, -2). Для пожилых пациентов (> 60 лет) или пациентов с тяжелым клиническим состоянием доза бусульфана может быть снижена (например, путем уменьшения количества дней лечения, обычно до 2 дней для пациентов старше 60 лет). Профилактикой РТПХ для Haplo-SCT является циклофосфамид 50 мг/кг в день +3 и +5, циклоспорин А (ЦиА) и микофенолата мофетил (ММФ).

Больных, рандомизированных на УРД СКТ, лечат по протоколам кондиционирования, применяемым в стандартной практике, с рекомендацией использовать схемы кондиционирования «Грипп+Bu» (флударабин + бусульфан, с суммарной дозой Bu 8-16 мг/кг массы тела). перорально или 6,4-12,8 мг/кг в/в) или «Bu+Cy» (бусульфан + циклофосфамид, с дозой Cy не более 50 мг/кг x 2). По возможности всем участвующим центрам рекомендуется использовать один протокол миелоаблативного кондиционирования (MAC) и один протокол пониженной интенсивности (RIC) для включенных в исследование пациентов URD-SCT на протяжении всего исследования. В большинстве участвующих центров вводятся протоколы, включающие антитимоцитарный глобулин (АТГ). Выбор профилактики РТПХ для группы УРД-СКТ осуществляется по тому же принципу, что и режим кондиционирования, т.е. е. следует применять стандартную практику в центре.

ИММУНОСУПРЕССИЯ:

Доза CyA должна быть целевой и доведена до установленной концентрации в сыворотке в соответствии с предпочтениями центра. В качестве общего руководства, пациентам, перенесшим гапло-СКТ, можно поддерживать несколько более низкую концентрацию по сравнению с пациентами, перенесшими НРД-СКТ. Руководящий принцип дозирования заключается в том, что CyA вводят внутривенно. или п.о. в полной дозе с 0-го дня в группе Haplo-SCT (с -1 дня у пациентов с URD-SCT, получающих CyA) примерно до +90 дня, затем постепенно снижать дозу при отсутствии GvHD и прекращать через 5-6 месяцев после SCT. или раньше по клиническим показаниям. Такролимус может заменить CyA, если пациент не переносит CyA.

Пациентам с haplo SCT ММФ вводят в дозе 15 мг/кг x 2 перорально, начиная с +1 дня после SCT. ММФ рекомендуется применять перорально, но в/в. ММФ принимается. Коррекция дозы необходима у пациентов, страдающих тяжелыми нарушениями функции почек или печени. ММФ прекращен день +28. В случае применения ММФ у пациентов с НЗТ-ТСК это должно проводиться в соответствии со стандартными протоколами соответствующего центра трансплантации.

Другие соответствующие стратегии профилактики РТПХ для URD-SCT также разрешены.

ПОДДЕРЖИВАЮЩАЯ ТЕРАПИЯ

Поддерживающая терапия должна проводиться в соответствии со стандартной процедурой в каждом участвующем центре.

СЛЕДОВАТЬ ЗА

Пациентов будут наблюдать за GRFS, выживаемостью, рецидивом и другими перечисленными конечными точками в назначенные моменты времени. Первичная конечная точка будет достигнута, когда время наблюдения за последним включенным пациентом составит 2 года. Исследование будет прекращено, когда период наблюдения за последним включенным пациентом составит пять лет. Сбор данных продолжается даже в том случае, если назначенная терапия не проводилась, поскольку основные анализы исследования являются анализами намерения лечить. Анализы по протоколу также будут выполняться.

ОБРАЗЦЫ ДЛЯ ИССЛЕДОВАНИЯ

Образцы исследования периферической крови:

Образцы периферической крови для исследования запрашиваются при посещении для рандомизации, в день инфузии трансплантата ТСК (день 0) и при контрольных посещениях через 1, 3, 6, 12 и 24 месяца после ТСК. Во все эти моменты времени

Образцы исследования костного мозга:

Образцы для исследования из аспирационного материала костного мозга запрашиваются при контрольных визитах через 2-3, 6, 12 и 24 месяца после ТСК (см. Приложение IV для справки). Во все эти моменты времени

УПРАВЛЕНИЕ ИССЛЕДОВАНИЕМ

Исходные данные и управление данными Данные будут собираться непрерывно и вноситься в электронную форму отчета о конкретном случае исследования (eCRF). Документы, связанные с учебой, будут храниться не менее 25 лет.

Контроль качества и мониторинг Исследование будет регулярно контролироваться в соответствии с надлежащей клинической практикой (GCP) и местными правилами для обеспечения точных, полных и надежных данных. Вся информация, представленная в электронной ИРК, также будет задокументирована в файле пациента, если не указано иное.

Информация для пациентов и их согласие Перед включением в исследование пациенты получат устную и письменную информацию, включая описание исследования, его цели, риски и связанные с ним процедуры. Перед включением в исследование у всех пациентов должно быть получено письменное информированное согласие.

Отчеты о нежелательных явлениях (НЯ) Сообщается в eCRF в соответствии с CTCAE версии 4.03.

Сообщение о серьезных нежелательных явлениях (СНЯ) Для целей данного исследования СНЯ, которые считаются ожидаемыми событиями с учетом данного лечения (т. аллогенная трансплантация гемопоэтических стволовых клеток) и лежащее в основе заболевание, нет необходимости сообщать о СНЯ. Однако необходимо сообщать обо всех случаях смерти и неожиданных значительных СНЯ.

Совет по безопасности исследования Совет по безопасности исследования (SSB) будет проводить анализ безопасности во время исследования. Это независимый от исследования комитет по мониторингу данных, созданный Спонсором для периодической оценки хода клинического исследования, данных о безопасности и критических конечных точек исследования. SSB будет состоять из трех членов, по крайней мере, из одного независимого статистика и двух всемирно известных клинических гематологов.

SSB получит как минимум следующие отчеты от исследователя-статистика для рассмотрения:

• Промежуточный анализ сообщает о включении в исследование 50% пациентов и о включении в исследование 100% пациентов.
• Ежегодные данные о безопасности с указанием частоты (серьезных) нежелательных явлений.
• Ежегодные данные о прогрессе с указанием количества зарегистрированных пациентов и статуса сбора данных.

Прекращение исследования и правила остановки

Регулярное прекращение исследования Исследование будет прекращено, когда последний выживший пациент, включенный в исследование, будет находиться под наблюдением в течение пяти лет.

Правила прекращения исследования Прекращение исследования будет рассматриваться, если при первом промежуточном анализе уровень безрецидивной смертности (NRM) ≥ 40% через 200 дней после ТСК и/или частота острой РТПХ III-IV степени ≥ 20 % у поддающихся оценке пациентов (с достаточным временем наблюдения или оценки) в группе Haplo-SCT.