Haplo vs. URD em AML

Este é um estudo randomizado, de intenção de tratar, aberto, de não inferioridade, realizado em um ambiente multicêntrico internacional comparando o transplante alogênico de células-tronco (SCT) com doadores familiares haplo-idênticos (haplo SCT) para doador não aparentado compatível (URD) ​​SCT em pacientes adultos com leucemia mielóide aguda (LMA) de novo ou relacionada ao tratamento. O objetivo primário do estudo é comparar GVHD e sobrevida livre de recaída (GRFS) em 2 anos após a randomização em pacientes randomizados para Haplo-SCT com pacientes randomizados para URD-SCT.

A escolha do doador de células-tronco hematopoiéticas, a compatibilidade com o antígeno leucocitário humano (HLA) e o tipo de enxerto utilizado são fatores de grande importância para a sobrevida e o risco de complicações após o SCT. O uso de doadores haplo-idênticos tem mostrado resultados muito promissores e pode resultar em uma mudança de paradigma na SCT. No entanto, nenhum estudo prospectivo randomizado comparando doadores não aparentados, a escolha padrão hoje quando nenhum irmão HLA-idêntico está disponível, com doadores haplo-idênticos foi publicado. O objetivo deste estudo é avaliar de forma prospectiva e randomizada se o SCT de doadores haplo-idênticos pode produzir resultados semelhantes aos SCT com doadores não aparentados em pacientes com LMA.

HIPÓTESE:

O enxerto versus hospedeiro a sobrevida livre de doença e recaída dois anos após a randomização (2 anos GRFS) após haplo SCT não é inferior a 2 anos GRFS após URD SCT com doadores pareados em 7/8 ou 8/8 dos principais loci HLA.

POPULAÇÃO DE ESTUDO

Pacientes adultos com leucemia mielóide aguda de novo ou relacionada ao tratamento com indicação de transplante alogênico de células-tronco (SCT). MDS-AML e doença significativa de LMA extramedular são excluídas para tornar a população do estudo mais homogênea.

Principais critérios de inclusão: pacientes adultos (idade ≥ 18 anos) com LMA de novo ou relacionada ao tratamento, elegíveis e aptos para SCT, com pelo menos um potencial doador haplo-idêntico relacionado e pelo menos cinco potenciais HLA-A, -B e -Doadores não aparentados (URD) ​​compatíveis com o antígeno DRB1 identificados antes da inclusão.

Principais critérios de exclusão: Pacientes com um doador irmão HLA idêntico adequado e pacientes com menos de cinco URDs potenciais e/ou sem um doador aparentado haplo-idêntico potencial.

Tamanho da amostra: A inscrição alvo total é de 200 pacientes, 100 pacientes em cada braço de tratamento.

PLANO DE ESTUDO

A randomização é realizada quando for determinado que todos os critérios de inclusão foram preenchidos e nenhum critério de exclusão foi atendido. Os pacientes serão randomizados em uma proporção de 1:1 entre os braços de tratamento usando a técnica de bloqueio permutado, estratificados por centro para reduzir o viés relacionado à localização geográfica e de recrutamento.

ESCOLHA DO DOADOR E DA FONTE DE CÉLULAS-TRONCO Os doadores para Haplo-SCT devem ser saudáveis ​​e ter entre 18 e 60 anos de idade. Irmãos, filhos e pais são aceitáveis. A escolha do doador é baseada na experiência clínica e procedimento padrão atual em cada centro, levando em consideração fatores como compatibilidade ABO, presença de anticorpos HLA relevantes no receptor, compatibilidade sorológica para citomegalovírus (CMV), doador feminino para receptor masculino, e idade do doador em consideração. A presença de níveis significativos de anticorpos HLA contra moléculas HLA incompatíveis do doador torna esse doador inadequado para transplante. A principal fonte de células-tronco para Haplo-SCT no estudo é a medula óssea. A dose alvo é > 4 ×10(8) células nucleadas totais (TNC)/kg de peso do paciente. Enxertos de células-tronco do sangue periférico podem ser usados ​​sem quebrar o protocolo do estudo, mas são fortemente desencorajados em pacientes onde a colheita de medula óssea do doador é possível. Se PBSC for usado para Haplo-SCT neste ensaio, a dose máxima de células recomendada é de 5 ×10(6) células CD34+/kg de peso do paciente.

A escolha do URD deve ser baseada no algoritmo padrão de seleção de doadores e nas diretrizes de cada centro participante. O URD escolhido precisa ser compatível com o alelo para HLA-A, -B e -DRB1. Para HLA-C, é permitida uma incompatibilidade de um alelo ou antígeno. Se a correspondência HLA entre o receptor e vários URDs for aceitável, outros fatores SCT do doador (p. CMV-status, ABO-compatibilidade, sexo compatível, gestações anteriores, idade, peso, etc.) devem ser levados em consideração antes da escolha final do doador. A escolha da fonte de células-tronco (BM ou PBSC) e a dose de células CD34+ e a dose total de células nucleadas devem estar de acordo com a prática institucional atual.

Para pacientes randomizados para qualquer um dos braços de tratamento onde nenhum doador adequado pode ser identificado, a passagem para o outro braço é permitida.

PLANO DE TRATAMENTO

CONDICIONAMENTO:

Os pacientes randomizados para haplo SCT serão tratados de acordo com o protocolo de Gênova. Este protocolo baseia-se na administração de tiotepa 5 mg/kg/dia durante dois dias (dia -6, -5), bussulfano 3,2 mg/kg/dia (i.v.) e fludarabina 50 mg/m2 (i.v.) por três dias consecutivos (dia -4, -3, -2). O bussulfano intravenoso pode ser substituído por bussulfano administrado por via oral na dose de 4 mg/kg/dia em 3 dias consecutivos (dia -4, -3, -2). Para pacientes idosos (> 60 anos) ou pacientes em más condições clínicas, a dose de bussulfano pode ser reduzida (por exemplo, reduzindo o número de dias de tratamento, geralmente para 2 dias para pacientes com mais de 60 anos). A profilaxia de GVHD para Haplo-SCT é ciclofosfamida 50 mg/kg dia +3 e +5, ciclosporina A (CyA) e micofenolato de mofetil (MMF).

Os pacientes randomizados para URD SCT são tratados de acordo com os protocolos de condicionamento usados ​​na prática padrão, com recomendação para usar os regimes de condicionamento "Flu+Bu" (fludarabina + busulfan, com dose total de Bu de 8-16 mg/kg de peso corporal por via oral, ou 6,4-12,8 mg/kg i.v.) ou "Bu+Cy" (busulfan + ciclofosfamida, com uma dose de Cy não superior a 50 mg/kg x 2). Se possível, recomenda-se que todos os centros participantes usem um protocolo de condicionamento mieloablativo (MAC) e um protocolo de intensidade reduzida (RIC) para pacientes incluídos no estudo URD-SCT durante todo o estudo. Na maioria dos centros participantes, são administrados protocolos que incluem globulina antitimócito (ATG). A escolha da profilaxia de GVHD para o braço URD-SCT deve ser realizada de acordo com o mesmo princípio do regime de condicionamento, i. e. a prática padrão no centro deve ser aplicada.

IMUNOSSUPRESSÃO:

A dose de CyA deve ser direcionada e ajustada para uma concentração sérica definida de acordo com a preferência do centro. Como um guia geral, os pacientes que foram submetidos a Haplo-SCT podem ser mantidos em uma concentração ligeiramente menor em comparação com os pacientes que foram submetidos a URD-SCT. O princípio de dosagem orientador é que CyA é administrado i.v. ou p.o. em dose completa desde o dia 0 no braço Haplo-SCT (do dia -1 nos pacientes URD-SCT recebendo CyA) até o dia +90 aproximadamente, então deve ser reduzido na ausência de GvHD e descontinuado em 5-6 meses após SCT ou antes, se clinicamente indicado. O tacrolimo pode substituir a CyA se o paciente não tolerar a CyA.

Em pacientes com haplo SCT, o MMF é administrado a 15 mg/kg x 2 por via oral, começando no dia +1 após o SCT. Recomenda-se o uso de MMF por via oral, mas i.v. MMF é aceito. O ajuste de dose é necessário em pacientes que sofrem de insuficiência renal ou hepática grave. O MMF é descontinuado no dia +28. Caso o MMF seja usado em pacientes com URD-SCT, isso deve ser feito de acordo com os protocolos padrão do centro de transplante em questão.

Outras estratégias de profilaxia de GVHD relevantes para URD-SCT também são permitidas.

CUIDADOS DE SUPORTE

Os cuidados de suporte devem ser realizados de acordo com o procedimento padrão em cada centro participante.

SEGUIR

Os pacientes serão acompanhados para GRFS, sobrevivência, recaída e outros pontos finais listados em pontos de tempo designados. O endpoint primário será alcançado quando o último paciente incluído tiver um tempo de acompanhamento de 2 anos. O estudo será encerrado quando o último paciente incluído tiver um tempo de acompanhamento de cinco anos. A coleta de dados continua mesmo que a terapia atribuída não tenha sido realizada, uma vez que as principais análises do estudo são análises de intenção de tratar. Análises por protocolo também serão realizadas.

AMOSTRAS ESPECÍFICAS DO ESTUDO

Amostras de estudo de sangue periférico:

Amostras de estudo de sangue periférico são solicitadas na visita para randomização, no dia da infusão do enxerto SCT (dia 0) e nas visitas de acompanhamento após 1, 3, 6, 12 e 24 meses pós-SCT. Em todos esses momentos,

Amostras de estudo da medula óssea:

Amostras de estudo de material de aspiração de medula óssea são solicitadas nas visitas de acompanhamento após 2-3, 6, 12 e 24 meses pós-SCT (consulte o Apêndice IV para referência). Em todos esses momentos,

GERENCIAMENTO DO ESTUDO

Fonte de dados e gerenciamento de dados Os dados serão coletados continuamente e inseridos no formulário de relatório de caso eletrônico específico do estudo (eCRF). Os documentos relacionados ao estudo serão retidos por pelo menos 25 anos.

Controle de qualidade e monitoramento O estudo será monitorado regularmente de acordo com as boas práticas clínicas (BPC) e os regulamentos locais para garantir dados precisos, completos e confiáveis. Todas as informações relatadas no eCRF também serão documentadas no arquivo do paciente, a menos que especificado de outra forma.

Informações e consentimento do paciente Antes da inclusão, os pacientes receberão informações verbais e escritas, incluindo uma descrição do estudo, seu objetivo, os riscos e os procedimentos envolvidos. O consentimento informado por escrito deve ser obtido de todos os pacientes antes da inscrição no estudo.

Relato de Evento Adverso (EA) Relatado na eCRF conforme CTCAE versão 4.03.

Notificação de Evento Adverso Grave (SAE) Para o propósito deste estudo, SAEs que são considerados como eventos esperados considerando o tratamento administrado (ou seja, transplante alogênico de células-tronco hematopoiéticas) e doença subjacente, não precisam ser relatados como SAEs. No entanto, todas as mortes e SAEs significativos inesperados devem ser relatados.

Comitê de Segurança do Estudo Um Comitê de Segurança do Estudo (SSB) realizará análises de segurança durante o estudo. Este é um comitê independente de monitoramento de dados do estudo estabelecido pelo Patrocinador para avaliar em intervalos o progresso do estudo clínico, os dados de segurança e os pontos finais críticos do estudo. O SSB será composto por três membros, com pelo menos um estatístico independente e dois hematologistas clínicos de renome internacional.

O SSB receberá pelo menos os seguintes relatórios do estatístico do estudo para revisão:

• A análise interina informa quando 50% dos pacientes foram incluídos e quando 100% dos pacientes foram incluídos no estudo.
• Dados anuais de segurança listando a incidência de eventos adversos (graves).
• Dados de progresso anual listando o número de pacientes inscritos e o status da coleta de dados.

Rescisão do estudo e regras de parada

Encerramento regular do estudo O estudo será encerrado quando o último paciente sobrevivente incluído tiver um acompanhamento de cinco anos no estudo.

Regras de interrupção O término do estudo será considerado se, na primeira análise interina, a taxa de mortalidade sem recaída (NRM) ≥ 40% em 200 dias após o SCT e/ou a taxa de DECH aguda graus III-IV ≥ 20 % em pacientes avaliáveis ​​(com tempo de acompanhamento ou avaliação suficiente) no braço Haplo-SCT.