AML 中的 Haplo 与 URD

这是一项在国际多中心环境中进行的随机、意向治疗、开放标签、非劣效性研究，比较同种异体干细胞移植 (SCT) 与单倍体相同的家庭供体 (haplo SCT) 与匹配的无关供体 (URD)​​ SCT在患有新发或治疗相关的急性髓性白血病 (AML) 的成年患者中。 主要研究目的是比较随机化至 Haplo-SCT 的患者与随机化至 URD-SCT 的患者在随机化后 2 年的 GVHD 和无复发生存期 (GRFS)。

造血干细胞供体的选择、人类白细胞抗原 (HLA) 匹配以及所用移植物的类型是 SCT 后生存和并发症风险的重要因素。 使用单倍体相同的供体已显示出非常有希望的结果，并可能导致 SCT 的范式转变。 然而，没有前瞻性随机研究比较不相关的供体，这是当今没有 HLA 相同兄弟姐妹的标准选择，已经发表了单倍体相同的供体。 本研究的目的是以前瞻性和随机方式评估单倍体相同供体 SCT 是否可以在 AML 患者中产生与无关供体 SCT 相似的结果。

假设：

移植物抗宿主 单倍体 SCT 后随机化后两年的无病和无复发生存率（2 年 GRFS）不劣于 URD SCT 后 2 年 GRFS，供体在 7/8 或 8/8 的主要 HLA 位点匹配。

研究人群

具有同种异体干细胞移植 (SCT) 指征的新发或治疗相关急性髓性白血病成年患者。 排除 MDS-AML 和显着的髓外 AML 疾病以使研究人群更加均质。

主要纳入标准：患有新发或治疗相关 AML 的成年患者（年龄≥18 岁），符合条件并适合 SCT，至少有一个潜在的单倍体相同的相关供体和至少五个潜在的 HLA-A、-B 和-DRB1 抗原与纳入前确定的无关供体 (URD)​​ 相匹配。

主要排除标准：具有合适的 HLA 相同同胞供体的患者，以及具有少于五个潜在 URD 和/或没有潜在单倍体相同相关供体的患者。

样本量：总目标入组人数为 200 名患者，每个治疗组 100 名患者。

学习计划

当确定满足所有纳入标准且不满足排除标准时，执行随机化。 患者将使用置换块技术以 1:1 的比例随机分配到治疗组之间，按中心分层以减少地理和招募位置相关的偏差。

供体和干细胞来源的选择 Haplo-SCT 的供体必须健康且年龄在 18-60 岁之间。 兄弟姐妹、孩子和父母都是可以接受的。 供体的选择基于每个中心的临床经验和当前标准程序，考虑的因素包括 ABO 匹配、受体中相关 HLA 抗体的存在、巨细胞病毒 (CMV) 血清学相容性、女性供体与男性受体、和捐赠者的年龄考虑在内。 针对供体错配 HLA 分子的显着水平的 HLA 抗体的存在使该供体不适合移植。 该研究中 Haplo-SCT 的主要干细胞来源是骨髓。 目标剂量为 > 4 ×10(8) 个总有核细胞 (TNC)/kg 患者体重。 可以在不违反研究方案的情况下使用外周血干细胞移植物，但强烈建议不要在可能采集供体骨髓的患者中使用。 如果 PBSC 在该试验中用于 Haplo-SCT，则推荐的最大细胞剂量为 5 × 10(6) CD34+ 细胞/kg 患者体重。

URD 的选择将基于每个参与中心的标准供体选择算法和指南。 所选的 URD 需要与 HLA-A、-B 和 -DRB1 等位基因匹配。 对于 HLA-C，允许有一个等位基因或抗原错配。 如果接受者和多个 URD 之间的 HLA 匹配是可以接受的，则其他供体 SCT 因子（例如 CMV 状态、ABO 相容性、性别匹配、以前的怀孕史、年龄、体重等）在最终选择供体之前应予以考虑。 干细胞来源（BM 或 PBSC）和 CD34+ 细胞剂量以及有核细胞总剂量的选择应根据现行机构惯例。

对于随机分配到无法确定合适供体的任一治疗组的患者，允许交叉到另一组。

治疗计划

调理：

随机分配至单倍体 SCT 的患者将根据热那亚方案进行治疗。 该方案基于连续两天（第 -6、-5 天）给予噻替哌 5 mg/kg/天、3.2 mg/kg/天（静脉注射）白消安和 50 mg/m2（静脉注射）氟达拉滨连续三天（第 -4、-3、-2 天）。 可以连续 3 天（第 -4、-3、-2 天）以 4 mg/kg/天的剂量口服白消安来代替静脉注射白消安。 对于老年患者（> 60 岁）或临床状况不佳的患者，可以减少白消安的剂量（例如，通过减少治疗天数，对于> 60 岁的患者通常为 2 天）。 Haplo-SCT 的 GVHD 预防是环磷酰胺 50 mg/kg 天 +3 和 +5、环孢菌素 A (CyA) 和霉酚酸酯 (MMF)。

随机接受 URD SCT 的患者根据标准实践中使用的预处理方案进行治疗，建议使用预处理方案“Flu+Bu”（氟达拉滨 + 白消安，Bu 的总剂量为 8-16 mg/kg 体重口服，或 6,4-12,8 mg/kg i.v.）或“Bu+Cy”（白消安 + 环磷酰胺，Cy 的剂量不超过 50 mg/kg x 2）。 如果可能，建议所有参与中心在整个研究过程中对纳入的 URD-SCT 研究患者使用一种清髓性调节 (MAC) 方案和一种强度降低 (RIC) 方案。 在大多数参与中心中，实施了包括抗胸腺细胞球蛋白 (ATG) 在内的方案。 URD-SCT 组 GVHD 预防的选择将根据与预处理方案相同的原则进行，即。 e.应采用中心的标准做法。

免疫抑制：

CyA 的剂量应有针对性，并根据中心偏好调整至设定的血清浓度。 作为一般指南，与接受 URD-SCT 的患者相比，接受 Haplo-SCT 的患者可以保持稍低的浓度。 指导剂量原则是静脉注射 CyA。或邮政信箱从 Haplo-SCT 组第 0 天（接受 CyA 的 URD-SCT 患者从第 -1 天开始）到大约 +90 天全剂量，然后在没有 GvHD 的情况下逐渐减量，并在 SCT 后 5-6 个月停药如果有临床指征，或更早。 如果患者不能耐受 CyA，他克莫司可以替代 CyA。

在 haplo SCT 患者中，MMF 以 15 mg/kg x 2 口服给药，从 SCT 后第 +1 天开始。 建议口服使用 MMF，但静脉注射。 MMF 被接受。 肾功能或肝功能严重受损的患者需要调整剂量。 MMF 在 +28 日停产。 如果 MMF 用于 URD-SCT 患者，则应根据相关移植中心的标准方案进行。

URD-SCT 的其他相关 GVHD 预防策略也是允许的。

支持治疗

支持性护理将根据每个参与中心的标准程序进行。

跟进

将在指定时间点跟踪患者的 GRFS、生存、复发和其他列出的终点。 当最后一名纳入患者的随访时间为 2 年时，将达到主要终点。 当最后一名纳入患者的随访时间达到五年时，该研究将终止。 即使没有进行分配的治疗，也会继续收集数据，因为主要研究分析是意向性治疗分析。 还将执行符合方案的分析。

研究特定样本

研究外周血样本：

在随机化访视、SCT 移植输注当天（第 0 天）以及 SCT 后 1、3、6、12 和 24 个月后的随访时，要求从外周血中提取研究样本。 在所有这些时间点，

研究骨髓样本：

在 SCT 后 2-3、6、12 和 24 个月后的随访中，需要从骨髓抽吸材料中提取研究样本（参见附录 IV 以供参考）。 在所有这些时间点，

学习管理

源数据和数据管理 数据将被连续收集并输入研究特定的电子病例报告表 (eCRF)。与研究相关的文件将至少保留 25 年。

质量控制和监测 本研究将根据临床试验质量管理规范 (GCP) 和当地法规定期监测，以确保数据准确、完整和可靠。 除非另有说明，否则 eCRF 中报告的所有信息也将记录在患者的档案中。

患者信息和同意 在纳入之前，患者将收到口头和书面信息，包括试验描述、目的、风险和涉及的程序。 在参加研究之前，必须获得所有患者的书面知情同意书。

不良事件 (AE) 报告 根据 CTCAE 4.03 版在 eCRF 中报告。

严重不良事件 (SAE) 报告 出于本研究的目的，SAE 被视为考虑到给定治疗的预期事件（即 同种异体造血干细胞移植）和基础疾病，无需报告为 SAE。 但是，应报告所有死亡和意外的重大 SAE。

研究安全委员会 研究安全委员会 (SSB) 将在研究期间进行安全分析。 这是一个独立于研究的数据监测委员会，由申办者设立，以定期评估临床试验的进展、安全数据和试验的关键终点。 SSB 将由三名成员组成，其中至少有一名独立统计学家和两名国际知名的临床血液学家。

SSB 将至少从试验统计学家那里收到以下报告以供审查：

• 中期分析报告何时纳入了 50% 的患者，以及何时纳入了 100% 的患者。
• 列出（严重）不良事件发生率的年度安全数据。
• 列出入组患者数量和数据收集状态的年度进展数据。

研究终止和停止规则

定期研究终止 当最后一名纳入的幸存患者在试验中进行了五年的随访时，研究将终止。

停止规则 如果在第一次中期分析时，SCT 后 200 天的非复发死亡率 (NRM) ≥ 40%，和/或 III-IV 级急性 GVHD 率 ≥ 20，则将考虑终止研究Haplo-SCT 组中可评估患者（具有足够的随访时间或评估）的百分比。