Haplo vs. URD i AML

Dette er en randomisert, intensjon-å-behandle, åpen etikett, ikke-underordnet studie utført i en internasjonal multisenter-setting som sammenligner allogen stamcelletransplantasjon (SCT) med haplo-identiske familiedonorer (haplo SCT) med matchet urelatert donor (URD) ​​SCT hos voksne pasienter med de novo eller behandlingsrelatert akutt myeloid leukemi (AML). Det primære studiemålet er å sammenligne GVHD og tilbakefallsfri overlevelse (GRFS) 2 år etter randomisering hos pasienter randomisert til Haplo-SCT med pasienter randomisert til URD-SCT.

Valget av hematopoetisk stamcelledonor, det humale leukocyttantigenet (HLA) samsvarer og typen graft som brukes er faktorer av stor betydning for overlevelse og risiko for komplikasjoner etter SCT. Bruken av haplo-identiske givere har vist svært lovende resultater og kan resultere i et paradigmeskifte i SCT. Imidlertid har ingen prospektive randomiserte studier som sammenligner ubeslektede givere, standardvalget i dag når ingen HLA-identiske søsken er tilgjengelig, med haplo-identiske givere blitt publisert. Hensikten med denne studien er å evaluere på en prospektiv og randomisert måte om haplo-identisk donor SCT kan gi lignende resultater som SCT med ubeslektede givere hos pasienter med AML.

HYPOTESE:

Pode-mot-verten sykdoms- og tilbakefallsfri overlevelse to år etter randomisering (2-års GRFS) etter haplo SCT er ikke dårligere enn 2-års GRFS etter URD SCT med donorer matchet på 7/8 eller 8/8 av de viktigste HLA-loki.

STUDIEBEFOLKNING

Voksne pasienter med de novo eller behandlingsrelatert akutt myeloid leukemi med indikasjon for allogen stamcelletransplantasjon (SCT). MDS-AML og signifikant ekstramedullær AML-sykdom er ekskludert for å gjøre studiepopulasjonen mer homogen.

Hovedinklusjonskriterier: Voksne pasienter (alder ≥ 18 år) med de novo eller behandlingsrelatert AML, kvalifisert og egnet for SCT, med minst én potensiell haplo-identisk relatert donor og minst fem potensielle HLA-A, -B, og -DRB1-antigenmatchede urelaterte donorer (URD) ​​identifisert før inkludering.

Hovedeksklusjonskriterier: Pasienter med en passende HLA-identisk søskendonor, og pasienter med mindre enn fem potensielle URDer, og/eller uten en potensiell haplo-identisk relatert donor.

Prøvestørrelse: Den totale målregistreringen er 200 pasienter, 100 pasienter i hver behandlingsarm.

STUDIEPLAN

Randomisering utføres når det er fastslått at alle inklusjonskriterier er oppfylt og ingen eksklusjonskriterier er oppfylt. Pasienter vil bli randomisert i forholdet 1:1 mellom behandlingsarmene ved bruk av permutert blokkeringsteknikk, stratifisert etter senter for å redusere geografiske og rekrutteringslokasjonsrelaterte skjevheter.

VALG AV DONOR OG STAMCELLEKILDE Det kreves at donorer for Haplo-SCT er friske og er 18-60 år gamle. Søsken, barn og foreldre er akseptable. Valget av donor er basert på klinisk erfaring og gjeldende standardprosedyre ved hvert senter, og tar faktorer som ABO-match, tilstedeværelse av relevante HLA-antistoffer i mottakeren, cytomegalovirus (CMV)-serologikompatibilitet, kvinnelig donor til mannlig mottaker, og donoralder tatt i betraktning. Tilstedeværelsen av betydelige nivåer av HLA-antistoffer mot ikke-tilpassede HLA-molekyler fra giveren gjør donoren uegnet for transplantasjon. Den primære stamcellekilden for Haplo-SCT i studien er benmarg. Måldosen er > 4 × 10(8) total nukleerte celler (TNC)/kg pasientvekt. Perifere blodstamcelletransplantasjoner kan brukes uten å bryte studieprotokollen, men frarådes sterkt hos pasienter der benmargshøsting av giveren er mulig. Hvis PBSC brukes for Haplo-SCT i denne studien, er den maksimale anbefalte celledose 5 × 10(6) CD34+-celler/kg pasientvekt.

Valget av URD skal være basert på standard donorvalgalgoritme og retningslinjer ved hvert deltakende senter. Den valgte URD må være allel-matchet for HLA-A, -B og -DRB1. For HLA-C er ett allel eller antigen mismatch tillatt. Hvis HLA-matchet mellom mottakeren og flere URD-er er akseptabelt, kan andre donor-SCT-faktorer (f. CMV-status, ABO-kompatibilitet, sex-match, tidligere graviditeter, alder, vekt, etc.) bør tas i betraktning før det endelige donorvalget. Valget av stamcellekilde (BM eller PBSC) og CD34+-celledose og total celledose med cellekjerner bør være i henhold til gjeldende institusjonspraksis.

For pasienter som er randomisert til en av behandlingsarmene der ingen egnet donor kan identifiseres, er kryssing til den andre armen tillatt.

BEHANDLINGSPLAN

BETINGELSER:

Pasienter randomisert til haplo SCT vil bli behandlet i henhold til Genoa-protokollen. Denne protokollen er basert på administrering av tiotepa 5 mg/kg/dag i to dager (dag -6, -5), busulfan ved 3,2 mg/kg/dag (i.v.) og fludarabin ved 50 mg/m2 (i.v.) i tre påfølgende dager (dag -4, -3, -2). Intravenøs busulfan kan erstattes med oralt administrert busulfan i en dose på 4 mg/kg/dag i 3 påfølgende dager (dag -4, -3, -2). For eldre pasienter (> 60 år), eller pasienter i dårlig klinisk tilstand, kan dosen av busulfan reduseres (f.eks. ved å redusere antall behandlingsdager, vanligvis til 2 dager for pasienter > 60 år). GVHD-profylakse for Haplo-SCT er cyklofosfamid 50 mg/kg dag +3 og +5, cyklosporin A (CyA) og mykofenolatmofetil (MMF).

Pasienter randomisert til URD SCT behandles i henhold til kondisjoneringsprotokollene som brukes i standard praksis, med anbefaling om å bruke kondisjoneringsregimene "Flu+Bu" (fludarabin + busulfan, med en total dose av Bu på 8-16 mg/kg kroppsvekt oralt, eller 6,4-12,8 mg/kg i.v.) eller "Bu+Cy" (busulfan + cyklofosfamid, med en dose på Cy som ikke overstiger 50 mg/kg x 2). Hvis det er mulig, anbefales alle deltakende sentre å bruke én myeloablativ kondisjoneringsprotokoll (MAC) og én protokoll med redusert intensitet (RIC) for inkluderte URD-SCT-studiepasienter gjennom hele studien. I flertallet av de deltakende sentrene administreres protokoller inkludert anti-tymocyttglobulin (ATG). Valget av GVHD-profylakse for URD-SCT-armen skal utføres etter samme prinsipp som kondisjoneringsregimet, dvs. e. standard praksis ved senteret bør anvendes.

IMMUNSUPPRESSERING:

Dosen av CyA bør målrettes og justeres til en fastsatt serumkonsentrasjon i henhold til senterpreferanse. Som en generell veiledning kan pasienter som har gjennomgått Haplo-SCT holdes i en litt lavere konsentrasjon sammenlignet med pasienter som har gjennomgått URD-SCT. Det veiledende doseringsprinsippet er at CyA gis i.v. eller p.o. ved full dose fra dag 0 i Haplo-SCT-armen (fra dag -1 i URD-SCT-pasientene som får CyA) til dag +90 ca., for deretter å trappes ned i fravær av GvHD og seponeres 5-6 måneder etter SCT eller tidligere hvis det er klinisk indisert. Takrolimus kan erstatte CyA hvis pasienten ikke tåler CyA.

Hos haplo SCT-pasienter gis MMF med 15 mg/kg x 2 oralt, med start på dag +1 etter SCT. Det anbefales å bruke MMF oralt, men i.v. MMF er akseptert. Dosejustering er nødvendig hos pasienter som lider av alvorlig nedsatt nyre- eller leverfunksjon. MMF er avviklet dag +28. Dersom MMF brukes hos URD-SCT-pasienter, skal dette gjøres i henhold til standardprotokollene til det aktuelle transplantasjonssenteret.

Andre relevante GVHD-profylaksestrategier for URD-SCT er også tillatt.

STØTTENDE OMSORG

Støttende omsorg skal utføres i henhold til standard prosedyre ved hvert deltakende senter.

FØLGE OPP

Pasienter vil bli fulgt for GRFS, overlevelse, tilbakefall og andre oppførte endepunkter på angitte tidspunkter. Det primære endepunktet vil nås når siste inkluderte pasient har en oppfølgingstid på 2 år. Studien avsluttes når siste inkluderte pasient har en oppfølgingstid på fem år. Datainnsamlingen fortsetter selv om den tildelte terapien ikke ble utført, siden hovedstudieanalysene er intensjon-til-behandling-analyser. Analyser per protokoll vil også bli utført.

STUDIESPESIFIKKE PRØVER

Studieprøver fra perifert blod:

Studieprøver fra perifert blod etterspørres ved besøket for randomisering, på dagen for SCT-graft-infusjon (dag 0), og ved oppfølgingsbesøk etter 1, 3, 6, 12 og 24 måneder etter SCT. På alle disse tidspunktene,

Studer prøver fra benmarg:

Studieprøver fra benmargsaspirasjonsmateriale etterspørres ved oppfølgingsbesøkene etter 2-3, 6, 12 og 24 måneder etter SCT (se vedlegg IV for referanse). På alle disse tidspunktene,

STUDIELEDELSE

Kildedata og datahåndtering Data vil samles inn fortløpende og legges inn i studiespesifikk elektronisk saksrapportskjema (eCRF). Studierelaterte dokumenter vil bli oppbevart i minst 25 år.

Kvalitetskontroll og overvåking Studien vil bli overvåket regelmessig i henhold til god klinisk praksis (GCP) og lokale forskrifter for å sikre nøyaktige, fullstendige og pålitelige data. All informasjon rapportert i eCRF vil også bli dokumentert i pasientens journal med mindre annet er spesifisert.

Pasientinformasjon og samtykke Før inkludering vil pasienter motta muntlig og skriftlig informasjon, inkludert en beskrivelse av studien, dens formål, risikoene og prosedyrene involvert. Skriftlig informert samtykke må innhentes fra alle pasienter før registrering i studien.

Rapportering av uønskede hendelser (AE) Rapportert i eCRF i henhold til CTCAE versjon 4.03.

Rapportering av alvorlige bivirkninger (SAE) For formålet med denne studien, SAE som anses som forventede hendelser med tanke på den gitte behandlingen (dvs. allogen hematopoietisk stamcelletransplantasjon) og underliggende sykdom, trenger ikke rapporteres som SAE. Imidlertid skal alle dødsfall og uventede betydelige SAEs rapporteres.

Studiesikkerhetsnemnd Et Studiesikkerhetsnemnd (SSB) vil utføre sikkerhetsanalyser under studiet. Dette er en studieuavhengig dataovervåkingskomité som er opprettet av sponsoren for å vurdere med mellomrom fremdriften til den kliniske utprøvingen, sikkerhetsdataene og de kritiske endepunktene for studien. SSB vil bestå av tre medlemmer, med minst en uavhengig statistiker og to internasjonalt anerkjente kliniske hematologer.

SSB vil motta minst følgende rapporter fra prøvestatistikeren for gjennomgang:

• Interimanalyse rapporterer når 50 % av pasientene er inkludert, og når 100 % av pasientene er inkludert i forsøket.
• Årlige sikkerhetsdata viser forekomsten av (alvorlige) bivirkninger.
• Årlige fremdriftsdata viser antall registrerte pasienter og status for datainnsamling.

Regler for studieavslutning og stopp

Vanlig studieavslutning Studien vil bli avsluttet når den siste inkluderte overlevende pasienten har en oppfølging på fem år i studien.

Regler for stopp Avslutning av studien vil bli vurdert dersom, ved den første interimanalysen, raten av ikke-tilbakefallsdødelighet (NRM) ≥ 40 % ved 200 dager etter SCT, og/eller frekvensen av akutt GVHD grad III-IV ≥ 20 % hos evaluerbare pasienter (med tilstrekkelig oppfølgingstid eller evaluering) i Haplo-SCT-armen.