進行性/転移性固形腫瘍および肝胆道系悪性腫瘍に対する新しい抗がん剤ペポセルチブとアベルマブおよび放射線療法の併用試験

包含基準:

• フェーズ 1: 患者は、組織学的に確認された転移性または局所進行の切除不能な固形腫瘍を有し、利用可能な標準治療の治療中または治療後に進行したか、許容できる標準治療が存在しないか、または患者が標準治療を拒否する必要があります (各標準治療を拒否する患者は、症例報告書に記録されます）
• フェーズ2：患者は、組織学的に確認された転移性または局所的に進行した切除不能な胆管癌/胆嚢癌を持っている必要があります 少なくとも1つの以前の標準治療で進行した、または許容できる標準治療が存在しない、または患者が標準治療を辞退する治療（標準治療を拒否する各患者は、症例報告書に記録されます）

• 年齢 >= 18 歳

  • 18 歳未満の患者における M3814 とアベルマブの併用に関する投与量または有害事象のデータは現在入手できないため
• 東部共同腫瘍学グループ (ECOG) のパフォーマンスステータス =< 2 (カルノフスキー >= 60%)
• -緩和放射線治療が必要な場合に照射する指標病変が少なくとも1つある患者（痛みおよび/または症状の制御、疾患関連の合併症の予防、および臓器機能の保存を含むがこれらに限定されない）。 肺および肝臓の病変が望ましいが、治験責任医師（PI）との協議後に別の病変が考慮される場合もある。 少なくとも 1 つの病変が合計 60 Gy の研究治療を受ける場合、最大 2 つの病変への照射が考慮される場合があります。
• -固形腫瘍における少なくとも1つの応答評価基準（RECIST）の測定可能な病変（照射されていないこと）を有する患者（少なくとも1つの次元で正確に測定されたものとして定義され、非結節性病変について記録される最長の直径と、節病変）。 測定可能とは、固形腫瘍の最長直径が少なくとも 10 mm、リンパ節の最短直径が少なくとも 15 mm と定義されます。
• -患者は、ベースライン組織が研究登録の12か月以上前に取得された場合、および/またはガンマH2AX pNBS1マルチプレックスIFAアッセイにランダム化されている場合、ベースラインで新鮮な生検を受けることをいとわない必要があります
• 絶対好中球数 (ANC) >= 1,500/mcL
• 血小板数 >= 100,000/mcL
• ヘモグロビン >= 9.0 g/dL

• 血清クレアチニン =< 1.5 x 正常上限 (ULN) または計算された血清クレアチニンクリアランス (クレアチニンまたはクレアチニンクリアランスの代わりに糸球体濾過率 [GFR] を使用できます) >= 60 mL/分 (クレアチニンレベルが 1.5 x を超える参加者の場合)機関ULN

  • 標準のCockcroft-Gault式を使用して血清クレアチニンクリアランスを計算します

• -血清総ビリルビン=<1.5 x ULNまたは直接ビリルビン=<総ビリルビンの参加者のULN > 1.5 x ULN

  • -血清ビリルビンレベル= <3 x ULNの既知のギルバート病の患者は適格です
• -アスパラギン酸アミノトランスフェラーゼ（AST）（血清グルタミン酸-オキサロ酢酸トランスアミナーゼ[SGOT]）およびアラニンアミノトランスフェラーゼ（ALT）（血清グルタミン酸ピルビン酸トランスアミナーゼ[SGPT]）= < 2.5 x ULNまたは= < 5.0 x ULN 肝胆道腫瘍/肝転移のある患者
• アルブミン >= 2.8 g/L

• -国際正規化比（INR）またはプロトロンビン時間（PT）または活性化部分トロンボプラスチン時間（aPTT）=<1.5 x ULN

  • これは、抗凝固療法を受けていない患者にのみ適用されます。治療的抗凝固療法を受けている患者は、安定した用量を使用する必要があります
• -参加者は、経口薬を飲み込んで保持する能力があり、吸収を変える可能性のある臨床的に重大な胃腸の異常がない必要があります
• -出産の可能性のある女性患者は、試験薬の初回投与を受ける前の72時間以内に尿または血清妊娠検査で陰性でなければなりません。 尿検査が陽性または陰性と確認できない場合は、血清妊娠検査が必要になります。 発育中のヒト胎児に対する M3814 とアベルマブの影響は不明であり、催奇形性または流産作用の可能性があります。 このため、出産の可能性のある女性と男性は、研究に参加する前、研究治療の期間中、および M3814 の完了後 6 か月間、適切な避妊法 (避妊のホルモンまたはバリア法; 禁欲) を使用することに同意する必要があります。アベルマブ投与。 女性またはパートナーがこの研究に参加している間に妊娠した場合、または妊娠していると思われる場合は、直ちに主治医に知らせてください。 M3814 とアベルマブによる母親の治療に続いて、授乳中の乳児に有害事象が発生する可能性は不明ですが、潜在的なリスクがあるため、母親が M3814 とアベルマブで治療されている場合は、母乳育児を中止する必要があります。
• -書面によるインフォームドコンセント文書を理解する能力と署名する意欲。 身近な介護者または法的に承認された代理人（LAR）および/または家族が利用できる障害のある意思決定能力（IDMC）の参加者も対象となります

除外基準:

• 21日以内に化学療法、根治的放射線療法、生物学的癌療法、または治験薬/装置を投与された患者 研究療法の最初の計画された投与から21日以内（緩和放射線の場合は14日以内）。 以前に照射された病変は、照射された病変に疾患の進行があり、処方された放射線量を安全に再投与できる場合に再照射することができます。
• -以前の抗がん療法による有害事象から回復していない患者（つまり、残留毒性があります>有害事象の共通用語基準[CTCAE]グレード1）脱毛症を除く
• 以前に免疫療法を受けた患者

• -未治療/制御されていない中枢神経系（CNS）/軟膜疾患の患者。 無症候性で治療中の CNS 疾患を有する患者は、治療の最初のサイクルで CNS に特異的な治療を直ちに行う必要はなく、必要になる可能性が低いと担当医が判断し、以下の基準が満たされている場合に適格です。

  • -CNSに向けられた治療の完了時の臨床的安定性のX線写真による実証、およびCNSに向けられた治療の完了と放射線治療の完了から> = 4週間およびコルチコステロイドの中止から> = 2週間に行われたスクリーニングX線撮影研究との間の中間進行の証拠なし
  • -無作為化前の28日以内に定位放射線または全脳放射線なし

• 全身性コルチコステロイドを必要とする活動性自己免疫疾患の患者 プレドニゾン 10 mg に相当する量を毎日含むがこれらに限定されない: 全身性エリテマトーデス、関節リウマチ、炎症性腸疾患、大腸炎、抗リン脂質症候群に関連する血管血栓症、ウェゲナー肉芽腫症、シェーグレン症候群、ベル症候群麻痺、ギラン・バレー症候群、多発性硬化症、自己免疫性甲状腺疾患、血管炎、または糸球体腎炎。ただし、次の例外があります。

  • -甲状腺置換ホルモンの安定した用量で自己免疫性甲状腺機能低下症の病歴がある患者は適格です
  • -安定したインスリンレジメンで制御された1型糖尿病の患者は適格です
  • アトピー性皮膚炎、乾癬、皮膚症状のみを伴う白斑の慢性単純性苔癬の患者で、効力の低い局所ステロイドのみを必要とする患者 (例えば、ヒドロコルチゾン 2.5%、酪酸ヒドロコルチゾン 0.1%、フルオシノロン 0.01%、デソニド 0.05%、ジプロピオン酸アルクロメタゾン 0.05%) は適格です。

• -6週間以内に全身免疫抑制薬（プレドニゾン、シクロホスファミド、アザチオプリン、メトトレキサート、サリドマイド、および抗腫瘍壊死因子[TNF]薬を含むがこれらに限定されない）による治療を受けている患者は、M3814およびアベルマブを開始する前にこれらの薬を中止する必要があります。 7日目、例外:

  • 全身性コルチコステロイドで管理されている活動性自己免疫疾患の患者は、プレドニゾン 10 mg/日相当未満
  • 急性、低用量、全身免疫抑制薬（吐き気のためのデキサメタゾンの1回投与など）を受けた患者
  • 起立性低血圧および副腎皮質機能不全の患者に対する吸入コルチコステロイドおよびミネラルコルチコイド（フルドロコルチゾンなど）の使用
• -以前に固形臓器または骨髄移植を受けた患者。ただし、移植片拒絶の場合に透析が採用される可能性がある以前の腎移植を受けた患者は除きます。
• -制御されていない併発疾患（例えば、制御されていない高血圧[HTN] [収縮期血圧（BP）> 150、拡張期血圧> 100]、症候性うっ血性心不全[CHF]、不安定狭心症、虚血性心筋梗塞[ MI] 6 か月以内、心不整脈、最近の一過性脳虚血発作 [TIA または脳血管障害 (CVA)]) 6 か月以内
• -登録前4週間以内に深刻な活動性感染症を患っている患者（例： 入院および/または静脈内[IV]抗生物質を必要とする)、登録前2週間以内の感染症の徴候/症状、または現在感染症の治療のために経口またはIV抗生物質を受けている。 -予防的抗生物質を受けている患者は適格です
• 既知の慢性 B 型肝炎ウイルス (HBV) 感染症の患者は、必要に応じて抑制療法でウイルス負荷が検出されない必要があります。 既知の慢性 C 型肝炎 (HCV) 感染症の患者は、治療を受けて治癒している必要があります。 現在根治治療を受けている患者で、HCV ウイルス量が検出できない場合は対象となります。

• 既知のヒト免疫不全ウイルス（HIV）に感染している患者は、次の条件を満たす場合に研究に参加できます。

  • 高活性抗レトロウイルス療法（HAART）の安定したレジメン
  • 日和見感染予防のための抗生物質または抗真菌薬の併用は不要
  • 250 細胞/mCL を超える CD4 数
  • 標準的なポリメラーゼ連鎖反応 (PCR) ベースの検査で検出できない HIV ウイルス負荷
• -特発性肺線維症、肺臓炎（薬物誘発性を含む）、組織化肺炎（例：閉塞性細気管支炎、原因不明の組織化肺炎）の病歴がある患者、または胸部コンピューター断層撮影（CT）スキャンのスクリーニングで活動性肺炎の証拠がある患者
• -2年以内に積極的な治療が必要であると予想される、または治療する研究者の意見でこの研究の有効性と安全性の結果の解釈を妨げる可能性のある既知の同時悪性腫瘍を有する患者。 表在性膀胱がん、非黒色腫皮膚がん、および細胞傷害性治療を必要としない低悪性度前立腺がんは、この試験への参加を除外すべきではありません。 -慢性リンパ性白血病（CLL）の患者は、積極的な化学療法を必要とせず、血液学的、腎機能、肝機能が前述の基準を満たしている場合に登録できます
• -研究要件の遵守を制限する精神疾患/社会的状況の患者
• M3814またはアベルマブと同様の化学的または生物学的組成の化合物に起因するアレルギー反応の病歴
• 7日目にM3814およびアベルマブを開始する前に、CYP3A4 / 5またはCYP2C19の強力な阻害剤、誘導剤、または敏感な基質である薬物または物質を中止できない患者は不適格です。 CYP3A4/5 または CYP2C19 の強力な阻害剤である薬物または物質は、最初の M3814 投与の少なくとも 1 週間前に中止する必要があります。 CYP3A4/5 または CYP2C19 の強力なインデューサーは、最初の投与の少なくとも 3 週間前に中止する必要があります。 主に CYP3A によって代謝され、治療指数が狭いと研究者が判断した薬物は、最初の M3814 投与の少なくとも 1 日前に中止する必要があります。 これらの薬剤のリストは常に変化しているため、頻繁に更新される医学文献を定期的に参照することが重要です。 登録/インフォームド コンセント手順の一環として、患者は、他のエージェントとの相互作用のリスク、および新しい薬を処方する必要がある場合、または患者が新しい市販薬を検討している場合、またはハーブ製品。 アベルマブの主な除去メカニズムはタンパク質分解であるため、アベルマブに関して禁忌の薬はありません。
• M3814およびアベルマブを開始する前に、プロトンポンプ阻害剤（PPI）の併用を中止できない患者。 これらは、試験治療の 5 日以上前に中止する必要があります。 患者は炭酸カルシウムを中止する必要はありません。 H2 ブロッカーは、M3814 投与の少なくとも 2 時間後に服用することを条件に許可されます
• -ソリブジンまたは化学的に関連する類似体（ブリブジンなど）を投与され、M3814およびアベルマブを開始する前に中止できない患者は除外されます
• M3814とアベルマブは催奇形性または流産作用の可能性がある薬剤であるため、妊娠中および授乳中の女性はこの研究から除外されています。 M3814 とアベルマブによる母親の治療に続いて、授乳中の乳児に有害事象が発生する可能性は不明ですが、潜在的なリスクがあるため、母親が M3814 とアベルマブで治療されている場合は、母乳育児を中止する必要があります。
• 研究前30日以内に生ワクチン接種を受けた患者