Prueba de la combinación del nuevo fármaco anticanceroso peposertib con avelumab y radioterapia para tumores sólidos avanzados/metastásicos y neoplasias malignas hepatobiliares

Criterios de inclusión:

• FASE 1: Los pacientes deben tener un tumor sólido no resecable metastásico o localmente avanzado confirmado histológicamente que haya progresado durante o después de la terapia de atención estándar disponible o para la cual no existe una terapia de atención estándar aceptable, o en la cual el paciente rechaza la terapia de atención estándar (cada paciente que rechace la terapia de atención estándar se documentará en el formulario de informe de caso)
• FASE 2: Los pacientes deben tener un colangiocarcinoma/carcinoma de vesícula biliar no resecable metastásico o localmente avanzado confirmado histológicamente que haya progresado en al menos 1 tratamiento estándar previo o para el cual no existe un tratamiento estándar aceptable, o en el que el paciente rechaza el tratamiento estándar terapia (cada paciente que rechace la terapia estándar de atención se documentará en el formulario de informe de caso)

• Edad >= 18 años

  • Debido a que actualmente no hay datos de dosificación o eventos adversos disponibles sobre el uso de M3814 en combinación con avelumab en pacientes < 18 años de edad
• Estado funcional del Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) =< 2 (Karnofsky >= 60%)
• Pacientes con al menos 1 lesión índice para irradiar para quienes está indicado el tratamiento paliativo con radiación (que incluye, entre otros, el control del dolor y/o los síntomas, la prevención de complicaciones relacionadas con la enfermedad y la preservación de la función de los órganos). Se prefieren las lesiones pulmonares y hepáticas, aunque se pueden considerar lesiones alternativas después de discutirlo con el investigador principal (PI) del ensayo. Se pueden considerar hasta 2 lesiones para la irradiación siempre que al menos 1 lesión reciba el tratamiento del estudio de un total de 60 Gy
• Pacientes con al menos 1 lesión medible de los Criterios de Evaluación de Respuesta en Tumores Sólidos (RECIST, por sus siglas en inglés) (que no se irradiará) (definida como aquellas medidas con precisión en al menos una dimensión, con el diámetro más largo para registrar lesiones no ganglionares y el diámetro más corto para lesiones ganglionares). Medible se define como al menos 10 mm de diámetro más largo para tumores sólidos, al menos 15 mm de diámetro más corto para ganglios linfáticos
• Los pacientes deben estar dispuestos a someterse a biopsias frescas al inicio (en lugar de usar tejido de archivo), en caso de que su tejido inicial se haya obtenido > 12 meses antes de la inscripción en el estudio y/o se aleatoricen para el ensayo gamma H2AX pNBS1 multiplex IFA
• Recuento absoluto de neutrófilos (RAN) >= 1500/mcL
• Recuento de plaquetas >= 100.000/mcL
• Hemoglobina >= 9,0 g/dL

• Creatinina sérica =< 1,5 x límite superior de lo normal (LSN) O aclaramiento de creatinina sérica calculado (la tasa de filtración glomerular [TFG] se puede usar en lugar de la creatinina o el aclaramiento de creatinina) >= 60 ml/min para participantes con niveles de creatinina > 1,5 x ULN institucional

  • Calcule el aclaramiento de creatinina sérica utilizando la fórmula estándar de Cockcroft-Gault

• Bilirrubina total en suero =< 1,5 x ULN o bilirrubina directa =< ULN para participantes con bilirrubina total > 1,5 x ULN

  • Los pacientes con enfermedad de Gilbert conocida con nivel de bilirrubina sérica = < 3 x ULN son elegibles
• Aspartato aminotransferasa (AST) (transaminasa glutámico-oxalacética sérica [SGOT]) y alanina aminotransferasa (ALT) (glutamato piruvato transaminasa sérica [SGPT]) =< 2,5 x ULN o =< 5,0 x ULN para pacientes con tumores hepatobiliares/metástasis hepáticas
• Albúmina >= 2,8 g/L

• Razón internacional normalizada (INR) o tiempo de protrombina (PT) o tiempo de tromboplastina parcial activada (aPTT) =< 1,5 x LSN

  • Esto se aplica solo a pacientes que no reciben anticoagulación terapéutica; los pacientes que reciben anticoagulación terapéutica deben estar en una dosis estable
• Los participantes deben tener la capacidad de tragar y retener la medicación oral y no tener anomalías gastrointestinales clínicamente significativas que puedan alterar la absorción.
• Las pacientes en edad fértil deben tener una prueba de embarazo en orina o suero negativa dentro de las 72 horas anteriores a recibir la primera dosis del medicamento del estudio. Si la prueba de orina es positiva o no puede confirmarse como negativa, se requerirá una prueba de embarazo en suero. Se desconocen los efectos de M3814 y avelumab en el feto humano en desarrollo y existe la posibilidad de efectos teratogénicos o abortivos. Por esta razón, las mujeres y los hombres en edad fértil deben aceptar usar un método anticonceptivo adecuado (método anticonceptivo hormonal o de barrera; abstinencia) antes de ingresar al estudio, durante la duración del tratamiento del estudio y durante los 6 meses posteriores a la finalización de M3814 y administración de avelumab. Si una mujer queda embarazada o sospecha que está embarazada mientras ella o su pareja participan en este estudio, debe informar a su médico tratante de inmediato. Debido a que existe un riesgo desconocido pero potencial de eventos adversos en lactantes secundarios al tratamiento de la madre con M3814 y avelumab, se debe interrumpir la lactancia si la madre recibe tratamiento con M3814 y avelumab.
• Capacidad de comprensión y disposición para firmar un documento de consentimiento informado por escrito. Los participantes con capacidad de toma de decisiones disminuida (IDMC) que tienen un cuidador cercano o un representante legalmente autorizado (LAR) y/o un familiar disponible también serán elegibles

Criterio de exclusión:

• Pacientes que hayan recibido quimioterapia, radiación definitiva, terapia biológica contra el cáncer o agente/dispositivo en investigación dentro de los 21 días posteriores a la primera dosis planificada de la terapia del estudio (dentro de los 14 días para radiación paliativa). Las lesiones previamente irradiadas se pueden volver a irradiar siempre que haya progresión de la enfermedad en la lesión irradiada y la dosis de radiación prescrita se pueda volver a administrar de manera segura.
• Pacientes que no se han recuperado de eventos adversos debido a una terapia anticancerígena previa (es decir, tienen toxicidades residuales > Criterios de Terminología Común para Eventos Adversos [CTCAE] grado 1) con la excepción de alopecia
• Pacientes que recibieron inmunoterapia previa

• Pacientes con enfermedad del sistema nervioso central (SNC)/leptomeníngea no tratada/no controlada. Los pacientes con enfermedad asintomática del SNC tratada son elegibles si el médico tratante determina que no se requiere tratamiento inmediato específico del SNC y es poco probable que se requiera durante el primer ciclo de terapia y se cumplen los siguientes criterios:

  • Demostración radiográfica de estabilidad clínica al finalizar la terapia dirigida al SNC y sin evidencia de progresión intermedia entre la finalización de la terapia dirigida al SNC y el estudio radiográfico de detección realizado >= 4 semanas desde la finalización de la radioterapia y >= 2 semanas desde la interrupción de los corticosteroides
  • Sin radiación estereotáctica o radiación de todo el cerebro dentro de los 28 días anteriores a la aleatorización

• Pacientes con enfermedad autoinmune activa que requieren corticosteroides sistémicos superiores al equivalente de prednisona 10 mg diarios, incluidos, entre otros: lupus eritematoso sistémico, artritis reumatoide, enfermedad inflamatoria intestinal, colitis, trombosis vascular asociada con el síndrome antifosfolípido, granulomatosis de Wegener, síndrome de Sjogren, enfermedad de Bell. parálisis, síndrome de Guillain-Barré, esclerosis múltiple, enfermedad tiroidea autoinmune, vasculitis o glomerulonefritis, con las siguientes excepciones:

  • Los pacientes con antecedentes de hipotiroidismo autoinmune que reciben una dosis estable de hormona tiroidea de reemplazo son elegibles
  • Los pacientes con diabetes mellitus tipo 1 controlada con un régimen de insulina estable son elegibles
  • Los pacientes con eccema, psoriasis, liquen simple crónico de vitíligo con manifestaciones dermatológicas solamente que requieren esteroides tópicos de baja potencia (p. ej., hidrocortisona al 2,5 %, butirato de hidrocortisona al 0,1 %, fluocinolona al 0,01 %, desonida al 0,05 %, dipropionato de alclometasona al 0,05 %) son elegibles

• Los pacientes que reciben tratamiento con medicamentos inmunosupresores sistémicos (incluidos, entre otros, prednisona, ciclofosfamida, azatioprina, metotrexato, talidomida y agentes anti-factor de necrosis tumoral [TNF]) dentro de las 6 semanas deben suspender estos medicamentos antes de comenzar M3814 y avelumab en día 7, a excepción de:

  • Pacientes con enfermedad autoinmune activa manejados con corticosteroides sistémicos menos del equivalente de prednisona 10 mg diarios
  • Pacientes que han recibido medicamentos inmunosupresores sistémicos agudos en dosis bajas (p. ej., una dosis única de dexametasona para las náuseas)
  • El uso de corticosteroides y mineralocorticoides inhalados (p. ej., fludrocortisona) para pacientes con hipotensión ortostática e insuficiencia adrenocortical
• Pacientes que se hayan sometido a un trasplante previo de órgano sólido o de médula ósea, a excepción de los pacientes con un trasplante renal previo para los que se puede emplear la diálisis en caso de rechazo del injerto.
• Pacientes con enfermedades intercurrentes no controladas (p. ej., que incluyen, entre otros, hipertensión no controlada [HTN] [presión arterial sistólica (PA) > 150, PA diastólica > 100], insuficiencia cardíaca congestiva sintomática [ICC], angina de pecho inestable, infarto de miocardio isquémico [ MI] dentro de los 6 meses, arritmia cardíaca, ataque isquémico transitorio reciente [AIT o accidente cerebrovascular (ACV)]) dentro de los 6 meses
• Pacientes con infección activa grave en las 4 semanas anteriores a la inscripción (p. que requieren hospitalización y/o antibióticos intravenosos [IV]), signos/síntomas de infección dentro de las 2 semanas anteriores a la inscripción, o que actualmente reciben antibióticos orales o IV para el tratamiento de la infección. Los pacientes que reciben antibióticos profilácticos son elegibles
• Los pacientes con infección crónica conocida por el virus de la hepatitis B (VHB) deben tener una carga viral indetectable en tratamiento de supresión, si está indicado. Los pacientes con hepatitis C crónica conocida (VHC) deben haber sido tratados y curados. Los pacientes que actualmente están en tratamiento curativo son elegibles si tienen una carga viral del VHC indetectable

• Los pacientes con el virus de la inmunodeficiencia humana (VIH) conocido pueden participar en el estudio siempre que tengan:

  • Un régimen estable de terapia antirretroviral de gran actividad (HAART)
  • No se requieren antibióticos o agentes antifúngicos concurrentes para la prevención de infecciones oportunistas
  • Un recuento de CD4 superior a 250 células/mcL
  • Una carga viral del VIH indetectable en las pruebas estándar basadas en la reacción en cadena de la polimerasa (PCR)
• Pacientes con antecedentes de fibrosis pulmonar idiopática, neumonitis (incluida la inducida por fármacos), neumonía organizada (p. ej., bronquiolitis obliterante, neumonía organizada criptogénica) o evidencia de neumonitis activa en la tomografía computarizada (TC) de tórax de detección
• Pacientes con neoplasias malignas concurrentes conocidas que se espera que requieran tratamiento activo dentro de dos años, o que puedan interferir con la interpretación de los resultados de eficacia y seguridad de este estudio en opinión del investigador tratante. El cáncer de vejiga superficial, los cánceres de piel no melanoma y el cáncer de próstata de bajo grado que no requiere terapia citotóxica no deben excluir la participación en este ensayo. Los pacientes con leucemia linfocítica crónica (LLC) pueden inscribirse si no requieren quimioterapia activa y su función hematológica, renal y hepática cumple con los criterios mencionados anteriormente.
• Pacientes con enfermedades psiquiátricas/situaciones sociales que limitarían el cumplimiento de los requisitos del estudio
• Antecedentes de reacciones alérgicas atribuidas a compuestos de composición química o biológica similar a M3814 o avelumab
• Los pacientes que no pueden suspender los medicamentos o sustancias que son potentes inhibidores, inductores o sustratos sensibles de CYP3A4/5 o CYP2C19 antes de comenzar con M3814 y avelumab el día 7 no son elegibles. Los medicamentos o sustancias que son inhibidores fuertes de CYP3A4/5 o CYP2C19 deben suspenderse al menos 1 semana antes de la primera dosis de M3814. Los inductores potentes de CYP3A4/5 o CYP2C19 deben interrumpirse al menos 3 semanas antes de la primera dosis. Los fármacos metabolizados principalmente por CYP3A con un índice terapéutico estrecho a juicio del investigador deben suspenderse al menos 1 día antes de la primera dosis de M3814. Debido a que las listas de estos agentes cambian constantemente, es importante consultar regularmente una referencia médica actualizada con frecuencia. Como parte de los procedimientos de inscripción/consentimiento informado, se asesorará al paciente sobre el riesgo de interacciones con otros agentes y qué hacer si es necesario recetar nuevos medicamentos o si el paciente está considerando un nuevo medicamento de venta libre o producto a base de hierbas El principal mecanismo de eliminación de avelumab es la degradación proteolítica, por lo que no existen medicamentos contraindicados con respecto a avelumab
• Pacientes que no pueden suspender los inhibidores de la bomba de protones (IBP) concomitantes antes de comenzar con M3814 y avelumab. Estos deben interrumpirse >= 5 días antes del tratamiento del estudio. Los pacientes no necesitan suspender el carbonato de calcio. Los bloqueadores H2 están permitidos siempre que se tomen al menos 2 horas después de la dosis de M3814
• Se excluyen los pacientes que reciben sorivudina o cualquier análogo químicamente relacionado (como brivudina) y que no pueden suspender antes de comenzar con M3814 y avelumab.
• Las mujeres embarazadas y lactantes están excluidas de este estudio porque M3814 y avelumab son agentes con potencial para efectos teratogénicos o abortivos. Debido a que existe un riesgo desconocido pero potencial de eventos adversos en lactantes secundarios al tratamiento de la madre con M3814 y avelumab, se debe interrumpir la lactancia si la madre recibe tratamiento con M3814 y avelumab.
• Pacientes que hayan recibido vacunación viva dentro de los 30 días anteriores al estudio.