Testar kombinationen av det nya anticancerläkemedlet Peposertib med Avelumab och strålbehandling för avancerade/metastaserande solida tumörer och lever och gallsjukdomar

Inklusionskriterier:

• FAS 1: Patienterna måste ha en histologiskt bekräftad metastaserande eller lokalt avancerad, icke-opererbar solid tumör som har utvecklats på eller efter tillgänglig standardbehandling eller för vilken det inte finns någon acceptabel standardbehandling, eller där patienten avböjer standardbehandling (varje patient som tackar nej till standardbehandling kommer att dokumenteras i fallrapportformuläret)
• FAS 2: Patienterna måste ha ett histologiskt bekräftat metastaserande eller lokalt avancerat ooperbart kolangiokarcinom/gallblåsekarcinom som har utvecklats med minst 1 tidigare standardbehandlingsbehandling eller för vilken det inte finns någon acceptabel standardbehandling, eller där patienten avböjer standardvård terapi (varje patient som tackar nej till standardbehandling kommer att dokumenteras i fallrapportformuläret)

• Ålder >= 18 år

  • Eftersom det för närvarande inte finns några doserings- eller biverkningsdata för användning av M3814 i kombination med avelumab hos patienter < 18 år
• Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) prestationsstatus =< 2 (Karnofsky >= 60%)
• Patienter med minst 1 index lesion att bestråla för vilka palliativ strålbehandling är indicerad (inklusive men inte begränsat till smärt- och/eller symptomkontroll, förebyggande av sjukdomsrelaterade komplikationer och bevarande av organfunktion). Lung- och leverskador är att föredra, även om alternativa lesioner kan övervägas efter diskussion med studiens huvudprövare (PI). Upp till 2 lesioner kan övervägas för bestrålning förutsatt att minst en lesion kommer att få studiebehandlingen på totalt 60 Gy
• Patienter med minst 1 svarsutvärderingskriterier i solida tumörer (RECIST) mätbar lesion (som ska vara obestrålad) (definierad som de noggrant uppmätta i minst en dimension, med den längsta diametern som ska registreras för icke-nodala lesioner och den kortaste diametern för nodala lesioner). Mätbar definieras som minst 10 mm i längsta diameter för solida tumörer, minst 15 mm i kortaste diameter för lymfkörtlar
• Patienterna måste vara villiga att genomgå färska biopsier vid baslinjen (i motsats till att använda arkivvävnad), om deras baslinjevävnad erhölls > 12 månader före studieregistreringen och/eller de randomiseras till gamma H2AX pNBS1 multiplex IFA-analysen
• Absolut neutrofilantal (ANC) >= 1 500/mcL
• Trombocytantal >= 100 000/mcL
• Hemoglobin >= 9,0 g/dL

• Serumkreatinin =< 1,5 x övre normalgräns (ULN) ELLER beräknat serumkreatininclearance (glomerulär filtrationshastighet [GFR] kan användas istället för kreatinin eller kreatininclearance) >= 60 ml/min för deltagare med kreatininnivåer > 1,5 x institutionell ULN

  • Beräkna serumkreatininclearance med Cockcroft-Gaults standardformel

• Totalt bilirubin i serum =< 1,5 x ULN eller direkt bilirubin =< ULN för deltagare med totalt bilirubin > 1,5 x ULN

  • Patienter med känd Gilberts sjukdom med serumbilirubinnivå =< 3 x ULN är berättigade
• Aspartataminotransferas (AST) (serumglutamin-oxaloättiksyratransaminas [SGOT]) och alaninaminotransferas (ALT) (serumglutamatpyruvattransaminas [SGPT]) =< 2,5 x ULN eller =< 5,0 x ULN för patienter med levermetastaser/tumörer i lever och gallvägar
• Albumin >= 2,8 g/L

• Internationellt normaliserat förhållande (INR) eller protrombintid (PT) eller aktiverad partiell tromboplastintid (aPTT) =< 1,5 x ULN

  • Detta gäller endast patienter som inte får terapeutisk antikoagulering; Patienter som får terapeutisk antikoagulering bör ha en stabil dos
• Deltagarna måste ha förmågan att svälja och behålla oral medicin och inte ha några kliniskt signifikanta gastrointestinala avvikelser som kan förändra absorptionen
• Kvinnliga patienter i fertil ålder måste ha ett negativt urin- eller serumgraviditetstest inom 72 timmar innan de får den första dosen av studieläkemedlet. Om urintestet är positivt eller inte kan bekräftas som negativt, kommer ett serumgraviditetstest att krävas. Effekterna av M3814 och avelumab på det växande mänskliga fostret är okända och det finns risk för teratogena eller abortframkallande effekter. Av denna anledning måste kvinnor och män i fertil ålder gå med på att använda adekvat preventivmedel (hormonell eller barriärmetod för preventivmedel; abstinens) före studiestart, under studiebehandlingens varaktighet och i 6 månader efter avslutad M3814 och administrering av avelumab. Om en kvinna skulle bli gravid eller misstänka att hon är gravid medan hon eller hennes partner deltar i denna studie ska hon omedelbart informera sin behandlande läkare. Eftersom det finns en okänd men potentiell risk för biverkningar hos ammande spädbarn sekundärt till mammans behandling med M3814 och avelumab, bör amningen avbrytas om mamman behandlas med M3814 och avelumab
• Förmåga att förstå och vilja att underteckna ett skriftligt informerat samtycke. Deltagare med nedsatt beslutsförmåga (IDMC) som har en nära vårdgivare eller lagligt auktoriserad representant (LAR) och/eller familjemedlem tillgänglig kommer också att vara berättigade

Exklusions kriterier:

• Patienter som har fått kemoterapi, definitiv strålning, biologisk cancerterapi eller prövningsmedel/apparat inom 21 dagar efter den första planerade dosen av studieterapi (inom 14 dagar för palliativ strålning). Tidigare bestrålade lesioner kan återbestrålas förutsatt att det finns sjukdomsprogression i den bestrålade lesionen och den föreskrivna stråldosen säkert kan återadministreras
• Patienter som inte har återhämtat sig från biverkningar på grund av tidigare anti-cancerterapi (dvs. har kvarstående toxicitet > Common Terminology Criteria for Adverse Events [CTCAE] grad 1) med undantag för alopeci
• Patienter som tidigare fått immunterapi

• Patienter med obehandlad/okontrollerad central nervsystemet (CNS)/leptomeningeal sjukdom. Patienter med asymtomatisk, behandlad CNS-sjukdom är berättigade om den behandlande läkaren fastställer att omedelbar CNS-specifik behandling inte krävs och sannolikt inte kommer att krävas under den första behandlingscykeln och följande kriterier är uppfyllda:

  • Radiografisk demonstration av klinisk stabilitet efter avslutad CNS-riktad behandling och inga tecken på interimistisk progression mellan slutförandet av CNS-riktad terapi och screening-röntgenstudien utförd >= 4 veckor efter avslutad strålbehandling och >= 2 veckor efter avslutad behandling med kortikosteroider
  • Ingen stereotaktisk strålning eller strålning från hela hjärnan inom 28 dagar före randomisering

• Patienter med aktiv autoimmun sjukdom som kräver systemiska kortikosteroider som är större än motsvarande prednison 10 mg dagligen inklusive men inte begränsat till: systemisk lupus erythematosus, reumatoid artrit, inflammatorisk tarmsjukdom, kolit, vaskulär trombos associerad med antifosfolipidsyndrom, Wegeners syndrom, granulomatosis, Sjogren's syndrom pares, Guillain-Barre syndrom, multipel skleros, autoimmun sköldkörtelsjukdom, vaskulit eller glomerulonefrit, med följande undantag:

  • Patienter med en historia av autoimmun hypotyreos på en stabil dos av sköldkörtelersättningshormon är berättigade
  • Patienter med kontrollerad typ 1-diabetes mellitus på en stabil insulinregim är berättigade
  • Patienter med eksem, psoriasis, lichen simplex chronicus av vitiligo med endast dermatologiska manifestationer som endast behöver lågpotenta topikala steroider (t.ex. hydrokortison 2,5 %, hydrokortisonbutyrat 0,1 %, fluocinolon 0,01 %, desonid 0,05 0,05 0,05 0,05 0,05 0,05 di-alklometon).

• Patienter som får behandling med systemiska immunsuppressiva läkemedel (inklusive, men inte begränsat till, prednison, cyklofosfamid, azatioprin, metotrexat, talidomid och medel mot tumörnekrosfaktor [TNF]) inom 6 veckor måste avbryta dessa läkemedel vid behandling med avelumab14 och avelumab14. dag 7, med undantag av:

  • Patienter med aktiv autoimmun sjukdom som hanteras med systemiska kortikosteroider mindre än motsvarande prednison 10 mg dagligen
  • Patienter som har fått akuta, låga, systemiska immunsuppressiva läkemedel (t.ex. en engångsdos av dexametason mot illamående)
  • Användning av inhalerade kortikosteroider och mineralokortikoider (t.ex. fludrokortison) för patienter med ortostatisk hypotoni och binjurebarkinsufficiens
• Patienter som tidigare har genomgått solid organ- eller benmärgstransplantation med undantag för patienter med tidigare njurtransplantation för vilka dialys kan användas i händelse av transplantatavstötning
• Patienter med okontrollerad interkurrent sjukdom (t.ex. inklusive men inte begränsat till okontrollerad hypertoni [HTN] [systoliskt blodtryck (BP) > 150, diastoliskt blodtryck > 100], symtomatisk kongestiv hjärtsvikt [CHF], instabil angina pectoris, ischemisk hjärtinfarkt [ MI] inom 6 månader, hjärtarytmi, nyligen övergående ischemisk attack [TIA eller cerebrovaskulär olycka (CVA)]) inom 6 månader
• Patienter med allvarlig aktiv infektion inom 4 veckor före inskrivningen (t. som kräver sjukhusvistelse och/eller intravenösa [IV] antibiotika), tecken/symtom på infektion inom 2 veckor före inskrivning, eller för närvarande får orala eller IV antibiotika för behandling av infektion. Patienter som får profylaktisk antibiotika är berättigade
• Patienter med känd kronisk hepatit B-virus (HBV)-infektion måste ha en odetekterbar virusbelastning vid suppressiv terapi om det är indicerat. Patienter med känd kronisk hepatit C (HCV)-infektion måste ha behandlats och botats. Patienter som för närvarande är på kurativ behandling är berättigade om de har en odetekterbar HCV-virusmängd

• Patienter med känt humant immunbristvirus (HIV) får delta i studien förutsatt att de har:

  • En stabil regim av högaktiv antiretroviral terapi (HAART)
  • Inget krav på samtidiga antibiotika eller svampdödande medel för att förhindra opportunistisk infektion
  • Ett CD4-antal över 250 celler/mcL
  • En odetekterbar HIV-virusbelastning på standardpolymeraskedjereaktion (PCR)-baserad testning
• Patienter med anamnes på idiopatisk lungfibros, pneumonit (inklusive läkemedelsinducerad), organiserande lunginflammation (t.ex. bronchiolit obliterans, kryptogen organiserande pneumoni) eller tecken på aktiv pneumonit vid screening av datortomografi (CT) av bröstet
• Patienter med känd samtidig malignitet som förväntas kräva aktiv behandling inom två år, eller kan störa tolkningen av denna studies effekt och säkerhetsresultat enligt den behandlande utredaren. Ytlig blåscancer, icke-melanom hudcancer och låggradig prostatacancer som inte kräver cellgiftsbehandling bör inte utesluta deltagande i denna studie. Patienter med kronisk lymfatisk leukemi (KLL) kan skrivas in om de inte behöver aktiv kemoterapi och deras hematologiska, njur- och leverfunktion uppfyller tidigare nämnda kriterier
• Patienter med psykiatrisk sjukdom/sociala situationer som skulle begränsa efterlevnaden av studiekrav
• Historik med allergiska reaktioner tillskrivna föreningar med liknande kemisk eller biologisk sammansättning som M3814 eller avelumab
• Patienter som inte kan avbryta medicinering eller substanser som är potenta hämmare, inducerare eller känsliga substrat för CYP3A4/5 eller CYP2C19 innan M3814 och avelumab påbörjas på dag 7 är inte kvalificerade. Läkemedel eller substanser som är starka hämmare av CYP3A4/5 eller CYP2C19 måste avbrytas minst 1 vecka före första M3814-dosen. Starka inducerare av CYP3A4/5 eller CYP2C19 måste stoppas minst 3 veckor före den första dosen. Läkemedel som huvudsakligen metaboliseras av CYP3A med ett snävt terapeutiskt index enligt utredarens bedömning måste stoppas minst 1 dag före första dosen M3814. Eftersom listorna över dessa medel ständigt förändras är det viktigt att regelbundet konsultera en ofta uppdaterad medicinsk referens. Som en del av rutinerna för inskrivning/informerat samtycke kommer patienten att få råd om risken för interaktioner med andra medel, och vad man ska göra om nya läkemedel behöver förskrivas eller om patienten överväger ett nytt receptfritt läkemedel eller örtprodukt. Avelumabs primära elimineringsmekanism är proteolytisk nedbrytning, så det finns inga kontraindicerade mediciner med avseende på avelumab
• Patienter som inte kan avbryta samtidig behandling med protonpumpshämmare (PPI) innan M3814 och avelumab påbörjas. Dessa måste avbrytas >= 5 dagar före studiebehandling. Patienter behöver inte avbryta behandlingen med kalciumkarbonat. H2-blockerare är tillåtna förutsatt att de tas minst 2 timmar efter M3814-dosen
• Patienter som får sorivudin eller andra kemiskt besläktade analoger (som brivudin) och som inte kan avbryta behandlingen innan de påbörjar M3814 och avelumab är uteslutna
• Gravida och ammande kvinnor utesluts från denna studie eftersom M3814 och avelumab är medel med potential för teratogena eller abortframkallande effekter. Eftersom det finns en okänd men potentiell risk för biverkningar hos ammande spädbarn sekundärt till mammans behandling med M3814 och avelumab, bör amningen avbrytas om mamman behandlas med M3814 och avelumab
• Patienter som har fått levande vaccination inom 30 dagar före studien