Testando a combinação do novo medicamento anticancerígeno Peposertib com avelumabe e radioterapia para tumores sólidos avançados/metastáticos e neoplasias hepatobiliares

Critério de inclusão:

• FASE 1: Os pacientes devem ter um tumor sólido irressecável metastático ou localmente avançado confirmado histologicamente que tenha progredido durante ou após a terapia padrão disponível ou para o qual não exista nenhum padrão aceitável de terapia, ou no qual o paciente recuse a terapia padrão (cada paciente que recusar o tratamento padrão será documentado no formulário de relato de caso)
• FASE 2: Os pacientes devem ter um colangiocarcinoma/carcinoma da vesícula biliar metastático confirmado histologicamente ou localmente avançado que progrediu em pelo menos 1 tratamento padrão anterior ou para o qual não existe um padrão aceitável de tratamento, ou no qual o paciente recusa o padrão de tratamento terapia (cada paciente que recusar a terapia padrão de atendimento será documentado no formulário de relato de caso)

• Idade >= 18 anos

  • Porque atualmente não há dados de dosagem ou eventos adversos disponíveis sobre o uso de M3814 em combinação com avelumabe em pacientes < 18 anos de idade
• Estado de desempenho do Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) =< 2 (Karnofsky >= 60%)
• Pacientes com pelo menos 1 lesão índice a irradiar para os quais o tratamento paliativo com radiação é indicado (incluindo, entre outros, controle da dor e/ou dos sintomas, prevenção de complicações relacionadas à doença e preservação da função do órgão). Lesões pulmonares e hepáticas são preferidas, embora lesões alternativas possam ser consideradas após discussão com o investigador principal (PI) do estudo. Até 2 lesões podem ser consideradas para irradiação, desde que pelo menos 1 lesão receba o tratamento do estudo de um total de 60 Gy
• Pacientes com pelo menos 1 Critério de Avaliação de Resposta em Tumores Sólidos (RECIST) lesão mensurável (não irradiada) (definida como aquela medida com precisão em pelo menos uma dimensão, com o diâmetro mais longo a ser registrado para lesões não nodais e o diâmetro mais curto para lesões nodais). Mensurável é definido como pelo menos 10 mm de diâmetro mais longo para tumores sólidos, pelo menos 15 mm de diâmetro mais curto para gânglios linfáticos
• Os pacientes devem estar dispostos a se submeter a novas biópsias no início do estudo (em oposição ao uso de tecido de arquivo), no caso de seu tecido inicial ter sido obtido > 12 meses antes da inscrição no estudo e/ou forem randomizados para o ensaio IFA multiplex gama H2AX pNBS1
• Contagem absoluta de neutrófilos (ANC) >= 1.500/mcL
• Contagem de plaquetas >= 100.000/mcL
• Hemoglobina >= 9,0 g/dL

• Creatinina sérica =< 1,5 x limite superior do normal (LSN) OU depuração de creatinina sérica calculada (taxa de filtração glomerular [TFG] pode ser usada no lugar da creatinina ou depuração de creatinina) >= 60 mL/min para participantes com níveis de creatinina > 1,5 x ULN institucional

  • Calcular a depuração da creatinina sérica usando a fórmula padrão de Cockcroft-Gault

• Bilirrubina total sérica =< 1,5 x LSN ou bilirrubina direta =< LSN para participantes com bilirrubina total > 1,5 x LSN

  • Pacientes com doença de Gilbert conhecida com nível sérico de bilirrubina = < 3 x LSN são elegíveis
• Aspartato aminotransferase (AST) (tranaminase glutâmico-oxaloacética sérica [SGOT]) e alanina aminotransferase (ALT) (transaminase glutamato piruvato sérica [SGPT]) =< 2,5 x LSN ou =< 5,0 x LSN para pacientes com tumores hepatobiliares/metástases hepáticas
• Albumina >= 2,8 g/L

• Razão normalizada internacional (INR) ou tempo de protrombina (PT) ou tempo de tromboplastina parcial ativada (aPTT) = < 1,5 x LSN

  • Isso se aplica apenas a pacientes que não recebem anticoagulação terapêutica; pacientes recebendo anticoagulação terapêutica devem estar em uma dose estável
• Os participantes devem ter a capacidade de engolir e reter a medicação oral e não ter nenhuma anormalidade gastrointestinal clinicamente significativa que possa alterar a absorção
• Pacientes do sexo feminino com potencial para engravidar devem ter um teste de gravidez de urina ou soro negativo dentro de 72 horas antes de receber a primeira dose da medicação do estudo. Se o teste de urina for positivo ou não puder ser confirmado como negativo, será necessário um teste de gravidez sérico. Os efeitos de M3814 e avelumabe no feto humano em desenvolvimento são desconhecidos e existe o potencial para efeitos teratogênicos ou abortivos. Por esta razão, mulheres e homens em idade fértil devem concordar em usar contracepção adequada (hormonal ou método de barreira de controle de natalidade; abstinência) antes da entrada no estudo, durante o tratamento do estudo e por 6 meses após a conclusão do M3814 e administração de avelumabe. Se uma mulher engravidar ou suspeitar que está grávida enquanto ela ou seu parceiro estiver participando deste estudo, ela deve informar seu médico imediatamente. Como existe um risco desconhecido, mas potencial, de eventos adversos em lactentes secundários ao tratamento da mãe com M3814 e avelumabe, a amamentação deve ser descontinuada se a mãe for tratada com M3814 e avelumabe
• Capacidade de entender e vontade de assinar um documento de consentimento informado por escrito. Também serão elegíveis participantes com capacidade de decisão prejudicada (IDMC) que tenham um cuidador próximo ou representante legalmente autorizado (LAR) e/ou familiar disponível

Critério de exclusão:

• Pacientes que receberam quimioterapia, radiação definitiva, terapia biológica contra o câncer ou agente/dispositivo em investigação até 21 dias após a primeira dose planejada da terapia em estudo (dentro de 14 dias para radiação paliativa). Lesões previamente irradiadas podem ser re-irradiadas desde que haja progressão da doença na lesão irradiada e a dosagem de radiação prescrita possa ser re-administrada com segurança
• Pacientes que não se recuperaram de eventos adversos devido à terapia anticancerígena anterior (isto é, apresentam toxicidades residuais > Critérios de terminologia comum para eventos adversos [CTCAE] grau 1), com exceção de alopecia
• Pacientes que receberam imunoterapia prévia

• Doentes com doença do sistema nervoso central (SNC)/leptomeníngea não tratada/descontrolada. Pacientes com doença do SNC tratada e assintomática são elegíveis se o médico assistente determinar que o tratamento específico imediato do SNC não é necessário e é improvável que seja necessário durante o primeiro ciclo de terapia e os seguintes critérios forem atendidos:

  • Demonstração radiográfica de estabilidade clínica após a conclusão da terapia dirigida ao SNC e nenhuma evidência de progressão intermediária entre a conclusão da terapia dirigida ao SNC e o estudo radiográfico de triagem feito >= 4 semanas após o término da radioterapia e >= 2 semanas após a descontinuação dos corticosteroides
  • Nenhuma radiação estereotáxica ou radiação de todo o cérebro dentro de 28 dias antes da randomização

• Pacientes com doença autoimune ativa que requerem corticosteroides sistêmicos superiores ao equivalente a 10 mg de prednisona diariamente, incluindo, entre outros: lúpus eritematoso sistêmico, artrite reumatoide, doença inflamatória intestinal, colite, trombose vascular associada à síndrome antifosfolípide, granulomatose de Wegener, síndrome de Sjögren, síndrome de Bell paralisia, síndrome de Guillain-Barré, esclerose múltipla, doença autoimune da tireoide, vasculite ou glomerulonefrite, com as seguintes exceções:

  • Pacientes com história de hipotireoidismo autoimune em uso de dose estável de hormônio de reposição da tireoide são elegíveis
  • Pacientes com diabetes mellitus tipo 1 controlado em um regime estável de insulina são elegíveis
  • Pacientes com eczema, psoríase, líquen simples crônico de vitiligo apenas com manifestações dermatológicas que requerem apenas esteróides tópicos de baixa potência (por exemplo, hidrocortisona 2,5%, butirato de hidrocortisona 0,1%, fluocinolona 0,01%, desonida 0,05%, dipropionato de alclometasona 0,05%) são elegíveis

• Os pacientes que recebem tratamento com medicamentos imunossupressores sistêmicos (incluindo, entre outros, prednisona, ciclofosfamida, azatioprina, metotrexato, talidomida e agentes antifator de necrose tumoral [TNF]) dentro de 6 semanas devem descontinuar esses medicamentos antes de iniciar M3814 e avelumabe em dia 7, com exceção de:

  • Pacientes com doença autoimune ativa tratadas com corticosteroides sistêmicos menores que o equivalente a 10 mg de prednisona diariamente
  • Pacientes que receberam medicamentos imunossupressores sistêmicos de dose baixa aguda (por exemplo, uma dose única de dexametasona para náusea)
  • O uso de corticosteroides inalatórios e mineralocorticóides (por exemplo, fludrocortisona) para pacientes com hipotensão ortostática e insuficiência adrenocortical
• Pacientes que foram submetidos a transplante prévio de órgão sólido ou medula óssea, exceto pacientes com transplante renal prévio para os quais a diálise pode ser empregada em caso de rejeição do enxerto
• Pacientes com doenças intercorrentes descontroladas (por exemplo, incluindo, entre outros, hipertensão não controlada [HTN] [pressão arterial sistólica (PA) > 150, PA diastólica > 100], insuficiência cardíaca congestiva sintomática [ICC], angina pectoris instável, infarto isquêmico do miocárdio [ IM] em 6 meses, arritmia cardíaca, ataque isquêmico transitório recente [AIT ou acidente vascular cerebral (AVC)]) em 6 meses
• Pacientes com infecção ativa grave dentro de 4 semanas antes da inscrição (por exemplo, requerendo hospitalização e/ou antibióticos intravenosos [IV]), sinais/sintomas de infecção dentro de 2 semanas antes da inscrição, ou atualmente recebendo antibióticos orais ou IV para o tratamento da infecção. Os pacientes que recebem antibióticos profiláticos são elegíveis
• Pacientes com infecção crônica conhecida pelo vírus da hepatite B (HBV) devem ter uma carga viral indetectável em terapia supressiva, se indicado. Pacientes com infecção crônica conhecida por hepatite C (HCV) devem ter sido tratados e curados. Os pacientes que estão atualmente em tratamento curativo são elegíveis se tiverem uma carga viral de HCV indetectável

• Pacientes com o vírus da imunodeficiência humana (HIV) conhecido são permitidos no estudo desde que tenham:

  • Um regime estável de terapia anti-retroviral altamente ativa (HAART)
  • Não há necessidade de antibióticos ou agentes antifúngicos concomitantes para a prevenção de infecções oportunistas
  • Uma contagem de CD4 acima de 250 células/mcL
  • Uma carga viral de HIV indetectável em testes baseados em reação em cadeia da polimerase (PCR) padrão
• Pacientes com história de fibrose pulmonar idiopática, pneumonite (incluindo induzida por drogas), pneumonia em organização (por exemplo, bronquiolite obliterante, pneumonia em organização criptogênica) ou evidência de pneumonia ativa na tomografia computadorizada (TC) de tórax de triagem
• Pacientes com malignidade concomitante conhecida que deve requerer tratamento ativo dentro de dois anos, ou pode interferir na interpretação dos resultados de eficácia e segurança deste estudo na opinião do investigador responsável. Câncer superficial de bexiga, câncer de pele não melanoma e câncer de próstata de baixo grau que não requerem terapia citotóxica não devem excluir a participação neste estudo. Pacientes com leucemia linfocítica crônica (LLC) podem ser inscritos se não necessitarem de quimioterapia ativa e se suas funções hematológica, renal e hepática atenderem aos critérios mencionados anteriormente
• Pacientes com doenças psiquiátricas/situações sociais que limitariam o cumprimento dos requisitos do estudo
• Histórico de reações alérgicas atribuídas a compostos de composição química ou biológica semelhante a M3814 ou avelumabe
• Pacientes incapazes de descontinuar medicamentos ou substâncias que são inibidores potentes, indutores ou substratos sensíveis de CYP3A4/5 ou CYP2C19 antes de iniciar M3814 e avelumabe no dia 7 não são elegíveis. Medicamentos ou substâncias que são fortes inibidores de CYP3A4/5 ou CYP2C19 devem ser descontinuados pelo menos 1 semana antes da primeira dose de M3814. Indutores fortes de CYP3A4/5 ou CYP2C19 devem ser interrompidos pelo menos 3 semanas antes da primeira dose. Drogas principalmente metabolizadas por CYP3A com um índice terapêutico estreito, conforme julgado pelo investigador, devem parar pelo menos 1 dia antes da primeira dose de M3814. Como as listas desses agentes estão em constante mudança, é importante consultar regularmente uma referência médica atualizada com frequência. Como parte dos procedimentos de inscrição/consentimento informado, o paciente será aconselhado sobre o risco de interações com outros agentes e o que fazer se novos medicamentos precisarem ser prescritos ou se o paciente estiver considerando um novo medicamento de venda livre ou produto à base de plantas. O principal mecanismo de eliminação do avelumabe é a degradação proteolítica, portanto, não há medicamentos contraindicados em relação ao avelumabe
• Pacientes que não podem descontinuar inibidores da bomba de prótons (IBPs) concomitantes antes de iniciar M3814 e avelumabe. Estes devem ser descontinuados >= 5 dias antes do tratamento do estudo. Os pacientes não precisam interromper o carbonato de cálcio. Bloqueadores de H2 são permitidos desde que sejam tomados pelo menos 2 horas após a dose de M3814
• Pacientes recebendo sorivudina ou quaisquer análogos quimicamente relacionados (como brivudina) e incapazes de descontinuar antes de iniciar M3814 e avelumabe são excluídos
• Mulheres grávidas e lactantes são excluídas deste estudo porque M3814 e avelumabe são agentes com potencial para efeitos teratogênicos ou abortivos. Como existe um risco desconhecido, mas potencial, de eventos adversos em lactentes secundários ao tratamento da mãe com M3814 e avelumabe, a amamentação deve ser descontinuada se a mãe for tratada com M3814 e avelumabe
• Pacientes que receberam vacinação viva dentro de 30 dias antes do estudo