Test de la combinaison du nouveau médicament anticancéreux peposertib avec l'avelumab et la radiothérapie pour les tumeurs solides avancées/métastatiques et les hémopathies malignes

Critère d'intégration:

• PHASE 1 : Les patients doivent avoir une tumeur solide non résécable métastatique ou localement avancée confirmée histologiquement qui a progressé pendant ou après le traitement standard de soins disponible ou pour lequel aucun traitement standard de soins acceptable n'existe, ou pour lequel le patient refuse le traitement standard de soins (chaque le patient qui refuse le traitement standard de soins sera documenté dans le formulaire de rapport de cas)
• PHASE 2 : Les patients doivent avoir un cholangiocarcinome/carcinome de la vésicule biliaire métastatique ou localement avancé non résécable confirmé histologiquement qui a progressé sur au moins 1 traitement standard antérieur ou pour lequel il n'existe aucun traitement standard acceptable, ou pour lequel le patient refuse le traitement standard traitement (chaque patient qui refuse le traitement standard de soins sera documenté dans le formulaire de rapport de cas)

• Âge >= 18 ans

  • Étant donné qu'aucune donnée sur la posologie ou les effets indésirables n'est actuellement disponible sur l'utilisation du M3814 en association avec l'avélumab chez les patients de moins de 18 ans
• Statut de performance du Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) =< 2 (Karnofsky >= 60%)
• Patients présentant au moins 1 lésion index à irradier pour lesquels une radiothérapie palliative est indiquée (y compris, mais sans s'y limiter, le contrôle de la douleur et/ou des symptômes, la prévention des complications liées à la maladie et la préservation de la fonction des organes). Les lésions pulmonaires et hépatiques sont préférées, bien que d'autres lésions puissent être envisagées après discussion avec l'investigateur principal (PI) de l'essai. Jusqu'à 2 lésions peuvent être envisagées pour une irradiation à condition qu'au moins 1 lésion reçoive le traitement à l'étude d'un total de 60 Gy
• Patients présentant au moins 1 lésion mesurable selon les critères d'évaluation de la réponse dans les tumeurs solides (RECIST) (à ne pas irradier) (définies comme celles mesurées avec précision dans au moins une dimension, avec le diamètre le plus long à enregistrer pour les lésions non ganglionnaires et le diamètre le plus court pour lésions ganglionnaires). Mesurable est défini comme au moins 10 mm de diamètre le plus long pour les tumeurs solides, au moins 15 mm de diamètre le plus court pour les ganglions lymphatiques
• Les patients doivent être disposés à subir des biopsies fraîches au départ (par opposition à l'utilisation de tissus d'archives), dans le cas où leur tissu de base a été obtenu > 12 mois avant l'inscription à l'étude et/ou s'ils sont randomisés pour le test IFA multiplex gamma H2AX pNBS1
• Numération absolue des neutrophiles (ANC) >= 1 500/mcL
• Numération plaquettaire >= 100 000/mcL
• Hémoglobine >= 9,0 g/dL

• Créatinine sérique = < 1,5 x limite supérieure de la normale (LSN) OU clairance de la créatinine sérique calculée (le débit de filtration glomérulaire [TFG] peut être utilisé à la place de la créatinine ou de la clairance de la créatinine) >= 60 mL/min pour les participants ayant des taux de créatinine > 1,5 x ULN institutionnel

  • Calculer la clairance de la créatinine sérique à l'aide de la formule standard de Cockcroft-Gault

• Bilirubine totale sérique = < 1,5 x LSN ou bilirubine directe = < LSN pour les participants avec bilirubine totale > 1,5 x LSN

  • Les patients atteints de la maladie de Gilbert connue avec un taux de bilirubine sérique = < 3 x LSN sont éligibles
• Aspartate aminotransférase (AST) (transaminase glutamique-oxaloacétique sérique [SGOT]) et alanine aminotransférase (ALT) (glutamate pyruvate transaminase sérique [SGPT]) = < 2,5 x LSN ou = < 5,0 x LSN pour les patients atteints de tumeurs hépatobiliaires/métastases hépatiques
• Albumine >= 2,8 g/L

• Rapport international normalisé (INR) ou temps de prothrombine (PT) ou temps de thromboplastine partielle activée (aPTT) = < 1,5 x LSN

  • Ceci s'applique uniquement aux patients ne recevant pas d'anticoagulation thérapeutique; les patients recevant une anticoagulation thérapeutique doivent recevoir une dose stable
• Les participants doivent avoir la capacité d'avaler et de retenir les médicaments par voie orale et ne pas présenter d'anomalies gastro-intestinales cliniquement significatives susceptibles d'altérer l'absorption
• Les patientes en âge de procréer doivent avoir un test de grossesse urinaire ou sérique négatif dans les 72 heures avant de recevoir la première dose du médicament à l'étude. Si le test d'urine est positif ou ne peut pas être confirmé comme négatif, un test de grossesse sérique sera nécessaire. Les effets du M3814 et de l'avélumab sur le fœtus humain en développement sont inconnus et il existe un potentiel d'effets tératogènes ou abortifs. Pour cette raison, les femmes et les hommes en âge de procréer doivent accepter d'utiliser une contraception adéquate (méthode hormonale ou barrière de contrôle des naissances ; abstinence) avant l'entrée à l'étude, pendant la durée du traitement à l'étude et pendant 6 mois après la fin de M3814 et administration d'avélumab. Si une femme tombe enceinte ou soupçonne qu'elle est enceinte alors qu'elle ou son partenaire participe à cette étude, elle doit en informer immédiatement son médecin traitant. Étant donné qu'il existe un risque inconnu mais potentiel d'effets indésirables chez les nourrissons allaités suite au traitement de la mère par M3814 et avélumab, l'allaitement doit être interrompu si la mère est traitée par M3814 et avélumab
• Capacité à comprendre et volonté de signer un document écrit de consentement éclairé. Les participants ayant une capacité de prise de décision altérée (IDMC) qui ont un soignant proche ou un représentant légal autorisé (LAR) et/ou un membre de la famille disponible seront également éligibles

Critère d'exclusion:

• Patients ayant subi une chimiothérapie, une radiothérapie définitive, une thérapie biologique contre le cancer ou un agent/dispositif expérimental dans les 21 jours suivant la première dose prévue du traitement à l'étude (dans les 14 jours pour la radiothérapie palliative). Les lésions précédemment irradiées peuvent être ré-irradiées à condition qu'il y ait une progression de la maladie dans la lésion irradiée et que la dose de rayonnement prescrite puisse être ré-administrée en toute sécurité
• Patients qui ne se sont pas remis d'événements indésirables dus à un traitement anticancéreux antérieur (c'est-à-dire qui présentent des toxicités résiduelles > Critères de terminologie communs pour les événements indésirables [CTCAE] grade 1) à l'exception de l'alopécie
• Patients ayant reçu une immunothérapie antérieure

• Patients atteints d'une maladie du système nerveux central (SNC)/leptoméningée non traitée/non contrôlée. Les patients atteints d'une maladie asymptomatique et traitée du SNC sont éligibles si le médecin traitant détermine qu'un traitement immédiat spécifique au SNC n'est pas nécessaire et qu'il est peu probable qu'il soit nécessaire au cours du premier cycle de traitement et que les critères suivants sont remplis :

  • Démonstration radiographique de la stabilité clinique à la fin du traitement dirigé par le SNC et aucune preuve de progression intermédiaire entre la fin du traitement dirigé par le SNC et l'étude radiographique de dépistage effectuée >= 4 semaines après la fin de la radiothérapie et >= 2 semaines après l'arrêt des corticostéroïdes
  • Aucun rayonnement stéréotaxique ou rayonnement du cerveau entier dans les 28 jours précédant la randomisation

• Patients atteints d'une maladie auto-immune active nécessitant des corticostéroïdes systémiques supérieurs à l'équivalent de la prednisone 10 mg par jour, y compris, mais sans s'y limiter : lupus érythémateux disséminé, polyarthrite rhumatoïde, maladie intestinale inflammatoire, colite, thrombose vasculaire associée au syndrome des antiphospholipides, granulomatose de Wegener, syndrome de Sjögren, maladie de Bell paralysie, syndrome de Guillain-Barré, sclérose en plaques, maladie thyroïdienne auto-immune, vascularite ou glomérulonéphrite, avec les exceptions suivantes :

  • Les patients ayant des antécédents d'hypothyroïdie auto-immune recevant une dose stable d'hormone de remplacement de la thyroïde sont éligibles
  • Les patients atteints de diabète de type 1 contrôlé sous insuline stable sont éligibles
  • Les patients atteints d'eczéma, de psoriasis, de lichen simplex chronique ou de vitiligo avec des manifestations dermatologiques uniquement qui ne nécessitent que des stéroïdes topiques de faible puissance (par exemple, hydrocortisone 2,5 %, butyrate d'hydrocortisone 0,1 %, fluocinolone 0,01 %, désonide 0,05 %, dipropionate d'alclométasone 0,05 %) sont éligibles

• Les patients recevant un traitement avec des médicaments immunosuppresseurs systémiques (y compris, mais sans s'y limiter, la prednisone, le cyclophosphamide, l'azathioprine, le méthotrexate, la thalidomide et les agents anti-facteur de nécrose tumorale [TNF]) dans les 6 semaines doivent arrêter ces médicaments avant de commencer M3814 et l'avelumab sur jour 7, à l'exception de :

  • Patients atteints d'une maladie auto-immune active traités avec des corticostéroïdes systémiques inférieurs à l'équivalent de la prednisone 10 mg par jour
  • Patients ayant reçu des médicaments immunosuppresseurs systémiques aigus à faible dose (par exemple, une dose unique de dexaméthasone pour les nausées)
  • L'utilisation de corticostéroïdes inhalés et de minéralocorticoïdes (par exemple, fludrocortisone) pour les patients souffrant d'hypotension orthostatique et d'insuffisance corticosurrénalienne
• Patients ayant déjà subi une greffe d'organe solide ou de moelle osseuse, à l'exception des patients ayant déjà subi une greffe de rein pour lesquels une dialyse peut être utilisée en cas de rejet de greffe
• Patients présentant une maladie intercurrente non contrôlée (par exemple, y compris, mais sans s'y limiter, une hypertension non contrôlée [HTN] [pression artérielle systolique (TA) > 150, TA diastolique > 100], une insuffisance cardiaque congestive symptomatique [ICC], une angine de poitrine instable, un infarctus du myocarde ischémique [ IDM] dans les 6 mois, arythmie cardiaque, accident ischémique transitoire récent [AIT ou accident vasculaire cérébral (AVC)]) dans les 6 mois
• Patients présentant une infection active grave dans les 4 semaines précédant l'inscription (par ex. nécessitant une hospitalisation et/ou des antibiotiques intraveineux [IV]), des signes/symptômes d'infection dans les 2 semaines précédant l'inscription, ou recevant actuellement des antibiotiques oraux ou IV pour le traitement de l'infection. Les patients recevant des antibiotiques prophylactiques sont éligibles
• Les patients atteints d'une infection chronique connue par le virus de l'hépatite B (VHB) doivent avoir une charge virale indétectable sous traitement suppressif, si indiqué. Les patients atteints d'hépatite C chronique connue (VHC) doivent avoir été traités et guéris. Les patients qui sont actuellement sous traitement curatif sont éligibles s'ils ont une charge virale VHC indétectable

• Les patients infectés par le virus de l'immunodéficience humaine (VIH) sont autorisés à participer à l'étude à condition qu'ils aient :

  • Un régime stable de thérapie antirétrovirale hautement active (HAART)
  • Aucune exigence d'antibiotiques ou d'agents antifongiques concomitants pour la prévention des infections opportunistes
  • Un nombre de CD4 supérieur à 250 cellules/mcL
  • Une charge virale VIH indétectable sur les tests standard basés sur la réaction en chaîne par polymérase (PCR)
• Patients ayant des antécédents de fibrose pulmonaire idiopathique, de pneumonie (y compris d'origine médicamenteuse), de pneumonie organisée (par exemple, bronchiolite oblitérante, pneumonie organisée cryptogénique) ou de signes de pneumonie active lors du dépistage par tomodensitométrie (TDM) thoracique
• Patients atteints d'une tumeur maligne concomitante connue qui devrait nécessiter un traitement actif dans les deux ans ou qui pourrait interférer avec l'interprétation des résultats d'efficacité et de sécurité de cette étude de l'avis de l'investigateur traitant. Le cancer superficiel de la vessie, les cancers de la peau autres que les mélanomes et le cancer de la prostate de bas grade ne nécessitant pas de traitement cytotoxique ne doivent pas exclure la participation à cet essai. Les patients atteints de leucémie lymphoïde chronique (LLC) peuvent être inscrits s'ils ne nécessitent pas de chimiothérapie active et si leur fonction hématologique, rénale et hépatique répond aux critères mentionnés précédemment
• Patients souffrant de maladies psychiatriques / situations sociales qui limiteraient le respect des exigences de l'étude
• Antécédents de réactions allergiques attribuées à des composés de composition chimique ou biologique similaire à M3814 ou à l'avélumab
• Les patients incapables d'arrêter les médicaments ou les substances qui sont de puissants inhibiteurs, inducteurs ou substrats sensibles du CYP3A4/5 ou CYP2C19 avant de commencer M3814 et avelumab le jour 7 ne sont pas éligibles. Les médicaments ou substances qui sont de puissants inhibiteurs du CYP3A4/5 ou du CYP2C19 doivent être arrêtés au moins 1 semaine avant la première dose de M3814. Les inducteurs puissants du CYP3A4/5 ou du CYP2C19 doivent être arrêtés au moins 3 semaines avant la première dose. Les médicaments principalement métabolisés par le CYP3A avec un index thérapeutique étroit tel que jugé par l'investigateur doivent arrêter au moins 1 jour avant la première dose de M3814. Les listes de ces agents étant en constante évolution, il est important de consulter régulièrement une référence médicale fréquemment mise à jour. Dans le cadre des procédures d'inscription/de consentement éclairé, le patient sera conseillé sur le risque d'interactions avec d'autres agents, et sur ce qu'il faut faire si de nouveaux médicaments doivent être prescrits ou si le patient envisage un nouveau médicament en vente libre ou produit à base de plantes. Le principal mécanisme d'élimination de l'avélumab est la dégradation protéolytique, il n'y a donc pas de médicaments contre-indiqués par rapport à l'avélumab
• Patients qui ne peuvent pas arrêter les inhibiteurs de la pompe à protons (IPP) concomitants avant de commencer M3814 et l'avélumab. Ceux-ci doivent être interrompus >= 5 jours avant le traitement de l'étude. Les patients n'ont pas besoin d'arrêter le carbonate de calcium. Les anti-H2 sont autorisés à condition qu'ils soient pris au moins 2 heures après la dose de M3814
• Les patients recevant de la sorivudine ou des analogues chimiquement apparentés (tels que la brivudine) et incapables d'arrêter avant de commencer M3814 et l'avélumab sont exclus
• Les femmes enceintes et allaitantes sont exclues de cette étude car le M3814 et l'avélumab sont des agents potentiellement tératogènes ou abortifs. Étant donné qu'il existe un risque inconnu mais potentiel d'effets indésirables chez les nourrissons allaités suite au traitement de la mère par M3814 et avélumab, l'allaitement doit être interrompu si la mère est traitée par M3814 et avélumab
• Patients ayant reçu une vaccination vivante dans les 30 jours précédant l'étude