Tester kombinasjonen av nytt anti-kreft medikament Peposertib med Avelumab og strålebehandling for avanserte/metastatiske solide svulster og lever og gallesykdommer

Inklusjonskriterier:

• FASE 1: Pasienter må ha en histologisk bekreftet metastatisk eller lokalt avansert, ikke-opererbar solid svulst som har progrediert på eller etter tilgjengelig standardbehandlingsterapi eller som det ikke eksisterer akseptabel standardbehandlingsbehandling, eller hvor pasienten avslår standardbehandlingsbehandling (hver pasient som avslår standardbehandling vil bli dokumentert i saksrapportskjemaet)
• FASE 2: Pasienter må ha et histologisk bekreftet metastatisk eller lokalt fremskredent inoperabelt kolangiokarsinom/galleblærekarsinom som har progrediert med minst 1 tidligere standardbehandlingsbehandling eller som det ikke eksisterer akseptabel standardbehandlingsbehandling, eller hvor pasienten avviser standardbehandling terapi (hver pasient som avslår standardbehandling vil bli dokumentert i saksrapportskjemaet)

• Alder >= 18 år

  • Fordi det for øyeblikket ikke er tilgjengelige doserings- eller bivirkningsdata for bruk av M3814 i kombinasjon med avelumab hos pasienter < 18 år
• Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) ytelsesstatus =< 2 (Karnofsky >= 60 %)
• Pasienter med minst 1 indekslesjon som skal bestråles, for hvem palliativ strålebehandling er indisert (inkludert men ikke begrenset til smerte- og/eller symptomkontroll, forebygging av sykdomsrelaterte komplikasjoner og bevaring av organfunksjon). Lunge- og leverlesjoner er foretrukket, selv om alternative lesjoner kan vurderes etter diskusjon med hovedforsker (PI). Opptil 2 lesjoner kan vurderes for bestråling forutsatt at minst 1 lesjon vil motta studiebehandlingen på totalt 60 Gy
• Pasienter med minst 1 responsevalueringskriterier i solide svulster (RECIST) målbar lesjon (skal ikke bestråles) (definert som de som er nøyaktig målt i minst én dimensjon, med den lengste diameteren som skal registreres for ikke-nodale lesjoner og den korteste diameteren for nodale lesjoner). Målbar er definert som minst 10 mm i lengste diameter for solide svulster, minst 15 mm i korteste diameter for lymfeknuter
• Pasienter må være villige til å gjennomgå ferske biopsier ved baseline (i motsetning til å bruke arkivvev), i tilfelle baselinevevet deres ble oppnådd > 12 måneder før studieregistrering og/eller de er randomisert til gamma H2AX pNBS1 multipleks IFA-analysen
• Absolutt nøytrofiltall (ANC) >= 1500/mcL
• Blodplateantall >= 100 000/mcL
• Hemoglobin >= 9,0 g/dL

• Serumkreatinin =< 1,5 x øvre normalgrense (ULN) ELLER beregnet serumkreatininclearance (glomerulær filtrasjonshastighet [GFR] kan brukes i stedet for kreatinin eller kreatininclearance) >= 60 ml/min for deltakere med kreatininnivåer > 1,5 x institusjonell ULN

  • Beregn serumkreatininclearance ved å bruke standard Cockcroft-Gault-formelen

• Serum totalt bilirubin =< 1,5 x ULN eller direkte bilirubin =< ULN for deltakere med total bilirubin > 1,5 x ULN

  • Pasienter med kjent Gilbert-sykdom med serumbilirubinnivå =< 3 x ULN er kvalifisert
• Aspartat aminotransferase (AST) (serum glutamin-oksaloeddiktransaminase [SGOT]) og alanin aminotransferase (ALT) (serum glutamat pyruvat transaminase [SGPT]) =< 2,5 x ULN eller =< 5,0 x ULN for pasienter med levermetastaser/svulster i lever og galle.
• Albumin >= 2,8 g/L

• Internasjonalt normalisert forhold (INR) eller protrombintid (PT) eller aktivert partiell tromboplastintid (aPTT) =< 1,5 x ULN

  • Dette gjelder kun pasienter som ikke får terapeutisk antikoagulasjon; Pasienter som får terapeutisk antikoagulasjon bør ha en stabil dose
• Deltakerne må ha evnen til å svelge og beholde oral medisin og ikke ha noen klinisk signifikante gastrointestinale abnormiteter som kan endre absorpsjon
• Kvinnelige pasienter i fertil alder må ha en negativ urin- eller serumgraviditetstest innen 72 timer før de får den første dosen med studiemedisin. Hvis urintesten er positiv eller ikke kan bekreftes som negativ, vil en serumgraviditetstest være nødvendig. Effekten av M3814 og avelumab på det utviklende menneskelige fosteret er ukjent, og det er potensial for teratogene eller abortfremkallende effekter. Av denne grunn må kvinner og menn i fertil alder godta å bruke adekvat prevensjon (hormonell eller barrieremetode for prevensjon; abstinens) før studiestart, under studiebehandlingens varighet og i 6 måneder etter fullføring av M3814 og administrasjon av avelumab. Skulle en kvinne bli gravid eller mistenke at hun er gravid mens hun eller hennes partner deltar i denne studien, bør hun informere sin behandlende lege umiddelbart. Fordi det er en ukjent, men potensiell risiko for uønskede hendelser hos ammende spedbarn sekundært til behandling av moren med M3814 og avelumab, bør ammingen avbrytes hvis moren behandles med M3814 og avelumab
• Evne til å forstå og vilje til å signere et skriftlig informert samtykkedokument. Deltakere med nedsatt beslutningsevne (IDMC) som har en nær omsorgsperson eller juridisk autorisert representant (LAR) og/eller familiemedlem tilgjengelig vil også være kvalifisert

Ekskluderingskriterier:

• Pasienter som har hatt kjemoterapi, definitiv stråling, biologisk kreftbehandling eller undersøkelsesmiddel/-enhet innen 21 dager etter første planlagte dose studieterapi (innen 14 dager for palliativ stråling). Tidligere bestrålte lesjoner kan re-bestråles forutsatt at det er sykdomsprogresjon i den bestrålte lesjonen og den foreskrevne stråledosen trygt kan administreres på nytt
• Pasienter som ikke har kommet seg etter uønskede hendelser på grunn av tidligere anti-kreftbehandling (dvs. har gjenværende toksisitet > Vanlige terminologikriterier for bivirkninger [CTCAE] grad 1) med unntak av alopecia
• Pasienter som tidligere har fått immunterapi

• Pasienter med ubehandlet/ukontrollert sentralnervesystem (CNS)/leptomeningeal sykdom. Pasienter med asymptomatisk, behandlet CNS-sykdom er kvalifisert hvis den behandlende legen fastslår at umiddelbar CNS-spesifikk behandling ikke er nødvendig, og det er usannsynlig at det vil være nødvendig i løpet av den første syklusen av behandlingen og følgende kriterier er oppfylt:

  • Radiografisk demonstrasjon av klinisk stabilitet etter fullføring av CNS-rettet behandling og ingen tegn på midlertidig progresjon mellom fullføring av CNS-rettet terapi og screening-radiografisk studie utført >= 4 uker fra fullført strålebehandling og >= 2 uker fra seponering av kortikosteroider
  • Ingen stereotaktisk stråling eller helhjernestråling innen 28 dager før randomisering

• Pasienter med aktiv autoimmun sykdom som krever systemiske kortikosteroider som er større enn tilsvarende prednison 10 mg daglig, inkludert men ikke begrenset til: systemisk lupus erythematosus, revmatoid artritt, inflammatorisk tarmsykdom, kolitt, vaskulær trombose assosiert med antifosfolipidsyndrom, Wegeners syndrom, granulomatose, belljogren's syndrom parese, Guillain-Barre syndrom, multippel sklerose, autoimmun skjoldbrusk sykdom, vaskulitt eller glomerulonefritt, med følgende unntak:

  • Pasienter med en historie med autoimmun hypotyreose på en stabil dose skjoldbruskkjertelerstatningshormon er kvalifisert
  • Pasienter med kontrollert type 1 diabetes mellitus på et stabilt insulinregime er kvalifisert
  • Pasienter med eksem, psoriasis, lichen simplex chronicus av vitiligo med kun dermatologiske manifestasjoner som kun trenger lavpotens topikale steroider (f.eks. hydrokortison 2,5 %, hydrokortisonbutyrat 0,1 %, fluocinolon 0,01 %, desonid 0,05 dipropionat 0,05 %), desonid 0,05 dipropionat 0,05 %.

• Pasienter som får behandling med systemiske immunsuppressive medisiner (inkludert, men ikke begrenset til, prednison, cyklofosfamid, azatioprin, metotreksat, thalidomid og antitumornekrosefaktor [TNF]-midler) innen 6 uker, må seponere disse medisinene ved start av M3814 og avelumab14. dag 7, med unntak av:

  • Pasienter med aktiv autoimmun sykdom behandlet med systemiske kortikosteroider mindre enn tilsvarende prednison 10 mg daglig
  • Pasienter som har fått akutte, lavdose, systemiske immunsuppressive medisiner (f.eks. en engangsdose deksametason mot kvalme)
  • Bruk av inhalerte kortikosteroider og mineralokortikoider (f.eks. fludrokortison) for pasienter med ortostatisk hypotensjon og binyrebarksvikt
• Pasienter som tidligere har gjennomgått solid organ- eller benmargstransplantasjon, med unntak av pasienter med tidligere nyretransplantasjon som dialyse kan brukes for i tilfelle avstøting av transplantat
• Pasienter med ukontrollert interkurrent sykdom (f.eks. inkludert men ikke begrenset til ukontrollert hypertensjon [HTN] [systolisk blodtrykk (BP) > 150, diastolisk BP > 100], symptomatisk kongestiv hjertesvikt [CHF], ustabil angina pectoris, iskemisk hjerteinfarkt [ MI] innen 6 måneder, hjertearytmi, nylig forbigående iskemisk anfall [TIA eller cerebrovaskulær ulykke (CVA)]) innen 6 måneder
• Pasienter med alvorlig aktiv infeksjon innen 4 uker før innmelding (f. som krever sykehusinnleggelse og/eller intravenøs [IV] antibiotika), tegn/symptomer på infeksjon innen 2 uker før påmelding, eller som for tiden får orale eller IV antibiotika for behandling av infeksjon. Pasienter som får profylaktisk antibiotika er kvalifisert
• Pasienter med kjent kronisk hepatitt B-virus (HBV)-infeksjon må ha en upåviselig viral belastning på suppressiv terapi hvis indisert. Pasienter med kjent kronisk hepatitt C (HCV)-infeksjon må ha blitt behandlet og helbredet. Pasienter som for tiden er på kurativ behandling er kvalifisert hvis de har en uoppdagelig HCV-virusmengde

• Pasienter med kjent humant immunsviktvirus (HIV) er tillatt i studien forutsatt at de har:

  • Et stabilt regime med høyaktiv antiretroviral terapi (HAART)
  • Ingen krav til samtidig antibiotika eller soppdrepende midler for å forebygge opportunistisk infeksjon
  • Et CD4-tall over 250 celler/mcL
  • En ikke-detekterbar HIV-virusbelastning på standard polymerasekjedereaksjon (PCR)-basert testing
• Pasienter med idiopatisk lungefibrose, pneumonitt (inkludert medikamentindusert), organiserende lungebetennelse (f.eks. bronchiolitis obliterans, kryptogene organiserende lungebetennelse), eller tegn på aktiv pneumonitt ved screening av brysttomografi (CT)
• Pasienter med kjent samtidig malignitet som forventes å kreve aktiv behandling innen to år, eller kan forstyrre tolkningen av effekten og sikkerhetsresultatene av denne studien etter den behandlende utrederens oppfatning. Overfladisk blærekreft, ikke-melanom hudkreft og lavgradig prostatakreft som ikke krever cellegiftbehandling bør ikke utelukke deltakelse i denne studien. Pasienter med kronisk lymfatisk leukemi (KLL) kan bli registrert hvis de ikke trenger aktiv kjemoterapi og deres hematologiske, nyre- og leverfunksjon oppfyller tidligere nevnte kriterier
• Pasienter med psykiatrisk sykdom/sosiale situasjoner som vil begrense etterlevelse av studiekrav
• Anamnese med allergiske reaksjoner tilskrevet forbindelser med lignende kjemisk eller biologisk sammensetning som M3814 eller avelumab
• Pasienter som ikke er i stand til å seponere medisiner eller stoffer som er potente hemmere, indusere eller sensitive substrater for CYP3A4/5 eller CYP2C19 før M3814 og avelumab starter på dag 7, er ikke kvalifiserte. Medisiner eller substanser som er sterke hemmere av CYP3A4/5 eller CYP2C19 må seponeres minst 1 uke før første M3814-dose. Sterke induktorer av CYP3A4/5 eller CYP2C19 må stoppes minst 3 uker før første dose. Legemidler som hovedsakelig metaboliseres av CYP3A med en smal terapeutisk indeks som vurderes av utrederen, må stoppe minst 1 dag før første M3814-dose. Fordi listene over disse midlene er i stadig endring, er det viktig å regelmessig konsultere en ofte oppdatert medisinsk referanse. Som en del av prosedyrene for innmelding/informert samtykke vil pasienten bli informert om risikoen for interaksjoner med andre midler, og hva som skal gjøres hvis nye medisiner må forskrives eller hvis pasienten vurderer et nytt reseptfritt legemiddel eller urteprodukt. Den primære eliminasjonsmekanismen til avelumab er proteolytisk nedbrytning, derfor er det ingen kontraindiserte medisiner med hensyn til avelumab
• Pasienter som ikke kan seponere samtidige protonpumpehemmere (PPI) før oppstart av M3814 og avelumab. Disse må seponeres >= 5 dager før studiebehandling. Pasienter trenger ikke å seponere kalsiumkarbonat. H2-blokkere er tillatt forutsatt at de tas minst 2 timer etter M3814-dose
• Pasienter som får sorivudin eller andre kjemisk relaterte analoger (som brivudin) og som ikke er i stand til å avslutte behandlingen før M3814 og avelumab starter, er ekskludert
• Gravide og ammende kvinner er ekskludert fra denne studien fordi M3814 og avelumab er midler med potensial for teratogene eller abortfremkallende effekter. Fordi det er en ukjent, men potensiell risiko for uønskede hendelser hos ammende spedbarn sekundært til behandling av moren med M3814 og avelumab, bør ammingen avbrytes hvis moren behandles med M3814 og avelumab
• Pasienter som har fått levende vaksinasjon innen 30 dager før studien