Uuden syöpälääkkeen peposertibin yhdistelmän testaus avelumabin ja sädehoidon kanssa pitkälle edenneiden/metastaattisten kiinteiden kasvainten ja maksan ja sappien pahanlaatuisten kasvainten hoitoon

Sisällyttämiskriteerit:

• VAIHE 1: Potilailla on oltava histologisesti vahvistettu metastaattinen tai paikallisesti edennyt ei-leikkauksellinen kiinteä kasvain, joka on edennyt saatavilla olevan hoitohoidon aikana tai sen jälkeen tai jolle ei ole olemassa hyväksyttävää hoitotasoa tai jossa potilas kieltäytyy hoitohoidon tasosta (kukin potilas, joka luopuu hoitohoidon tasosta, dokumentoidaan tapausraporttilomakkeella)
• VAIHE 2: Potilailla on oltava histologisesti varmistettu metastaattinen tai paikallisesti edennyt ei-leikkauksellinen kolangiokarsinooma/sappirakon syöpä, joka on edennyt vähintään yhden aiemman hoitohoidon aikana tai jolle ei ole olemassa hyväksyttävää hoitotasoa tai jossa potilas kieltäytyy hoidon tasosta hoito (jokainen potilas, joka luopuu hoidon tasosta, dokumentoidaan tapausraporttilomakkeella)

• Ikä >= 18 vuotta

  • Koska tällä hetkellä ei ole saatavilla tietoja M3814:n käytöstä yhdessä avelumabin kanssa alle 18-vuotiailla potilailla.
• Eastern Cooperative Oncology Groupin (ECOG) suorituskykytila ​​= < 2 (Karnofsky >= 60 %)
• Potilaat, joilla on vähintään yksi säteilytettävä indeksivaurio ja joille palliatiivinen sädehoito on aiheellista (mukaan lukien mutta ei rajoittuen kivun ja/tai oireiden hallintaan, sairauteen liittyvien komplikaatioiden ehkäisyyn ja elinten toiminnan säilyttämiseen). Keuhko- ja maksavauriot ovat suositeltavia, vaikka vaihtoehtoisia vaurioita voidaan harkita tutkimuksen päätutkijan (PI) kanssa käydyn keskustelun jälkeen. Enintään 2 leesiota voidaan harkita säteilytystä varten edellyttäen, että vähintään 1 leesio saa tutkimushoitoa yhteensä 60 Gy
• Potilaat, joilla on vähintään yksi mitattavissa oleva RECIST-vasteen arviointikriteeri kiinteissä kasvaimissa (jota ei saa säteilyttää) (määritelty vähintään yhdestä ulottuvuudesta tarkasti mitatuiksi vaurioiksi, joilla on pisin kirjattava halkaisija ei-solmuksellisten leesioiden osalta ja lyhin halkaisija solmuvauriot). Mitattavissa olevaksi määritellään vähintään 10 mm:n pisin halkaisija kiinteillä kasvaimilla ja vähintään 15 mm:n lyhyin halkaisija imusolmukkeilla
• Potilaiden on oltava valmiita ottamaan tuoreet biopsiat lähtötilanteessa (toisin kuin arkistoidun kudoksen käyttämistä), jos heidän lähtötilanteensa kudos on saatu > 12 kuukautta ennen tutkimukseen ilmoittautumista ja/tai heidät satunnaistetaan gamma H2AX pNBS1 multiplex IFA -määritykseen.
• Absoluuttinen neutrofiilien määrä (ANC) >= 1500/mcL
• Verihiutaleiden määrä >= 100 000/mcl
• Hemoglobiini >= 9,0 g/dl

• Seerumin kreatiniini = < 1,5 x normaalin yläraja (ULN) TAI laskettu seerumin kreatiniinipuhdistuma (glomerulussuodatusnopeutta [GFR] voidaan käyttää kreatiniinin tai kreatiniinipuhdistuman sijaan) >= 60 ml/min osallistujille, joiden kreatiniinitaso on > 1,5 x institutionaalinen ULN

  • Laske seerumin kreatiniinipuhdistuma käyttämällä standardia Cockcroft-Gault-kaavaa

• Seerumin kokonaisbilirubiini = < 1,5 x ULN tai suora bilirubiini = < ULN osallistujille, joiden kokonaisbilirubiini on > 1,5 x ULN

  • Potilaat, joilla on tunnettu Gilbertin tauti ja joiden seerumin bilirubiinitaso on < 3 x ULN, ovat kelvollisia
• Aspartaattiaminotransferaasi (AST) (seerumin glutamiini-oksaloetikkatransaminaasi [SGOT]) ja alaniiniaminotransferaasi (ALT) (seerumin glutamaattipyruvaattitransaminaasi [SGPT]) = < 2,5 x ULN tai = < 5,0 x ULN potilailla, joilla on maksa-sappikasvaimia/maksa metasta
• Albumiini >= 2,8 g/l

• Kansainvälinen normalisoitu suhde (INR) tai protrombiiniaika (PT) tai aktivoitu osittainen tromboplastiiniaika (aPTT) = < 1,5 x ULN

  • Tämä koskee vain potilaita, jotka eivät saa terapeuttista antikoagulaatiota; terapeuttista antikoagulaatiohoitoa saavien potilaiden tulee saada vakaa annos
• Osallistujilla tulee olla kyky niellä ja säilyttää suun kautta otettavat lääkkeet, eikä heillä saa olla kliinisesti merkittäviä maha-suolikanavan poikkeavuuksia, jotka voivat muuttaa imeytymistä
• Hedelmällisessä iässä olevilla naispotilailla on oltava negatiivinen virtsan tai seerumin raskaustesti 72 tunnin sisällä ennen ensimmäisen tutkimuslääkityksen antoa. Jos virtsatesti on positiivinen tai sitä ei voida vahvistaa negatiiviseksi, vaaditaan seerumin raskaustesti. M3814:n ja avelumabin vaikutuksia kehittyvään ihmissikiöön ei tunneta, ja ne voivat aiheuttaa teratogeenisia tai abortoivia vaikutuksia. Tästä syystä hedelmällisessä iässä olevien naisten ja miesten on suostuttava käyttämään asianmukaista ehkäisyä (hormonaalista ehkäisymenetelmää tai estemenetelmää; raittiutta) ennen tutkimukseen tuloa, tutkimushoidon ajan ja 6 kuukauden ajan M3814:n ja hoidon päättymisen jälkeen. avelumabin anto. Jos nainen tulee raskaaksi tai epäilee olevansa raskaana, kun hän tai hänen kumppaninsa osallistuu tähän tutkimukseen, hänen on ilmoitettava siitä välittömästi hoitavalle lääkärille. Koska äidin M3814:llä ja avelumabilla hoidettaessa on olemassa tuntematon mutta mahdollinen haittatapahtumien riski imettäville imeväisille, imetys on lopetettava, jos äitiä hoidetaan M3814:llä ja avelumabilla.
• Kyky ymmärtää ja halukkuus allekirjoittaa kirjallinen tietoinen suostumusasiakirja. Osallistujat, joilla on heikentynyt päätöksentekokyky (IDMC), joilla on läheinen hoitaja tai laillisesti valtuutettu edustaja (LAR) ja/tai perheenjäsen saatavilla, ovat myös tukikelpoisia.

Poissulkemiskriteerit:

• Potilaat, jotka ovat saaneet kemoterapiaa, lopullista sädehoitoa, biologista syöpähoitoa tai tutkimusainetta/laitetta 21 päivän sisällä ensimmäisestä suunnitellusta tutkimushoitoannoksesta (palliatiivisen säteilyn osalta 14 päivän sisällä). Aiemmin säteilytetyt leesiot voidaan säteilyttää uudelleen, jos sairaus etenee säteilytetyssä leesiossa ja määrätty säteilyannos voidaan antaa uudelleen turvallisesti
• Potilaat, jotka eivät ole toipuneet aiemman syöpähoidon aiheuttamista haittatapahtumista (eli joilla on jäännöstoksisuus > yleiset terminologiakriteerit haittatapahtumille [CTCAE], aste 1) lukuun ottamatta hiustenlähtöä
• Potilaat, jotka ovat saaneet aikaisempaa immunoterapiaa

• Potilaat, joilla on hoitamaton/kontrolloimaton keskushermoston (CNS)/leptomeningeaalinen sairaus. Potilaat, joilla on oireeton, hoidettu keskushermostosairaus, ovat kelpoisia, jos hoitava lääkäri katsoo, että välitöntä keskushermostospesifistä hoitoa ei tarvita eikä todennäköisesti tarvita ensimmäisen hoitojakson aikana, ja seuraavat kriteerit täyttyvät:

  • Kliinisen stabiilisuuden radiografinen osoitus keskushermostoon kohdistetun hoidon päätyttyä, eikä näyttöä tilapäisestä etenemisestä keskushermostoon kohdistetun hoidon päättymisen ja radiografisen seulontatutkimuksen välillä, kun sädehoidon päättymisestä on kulunut yli 4 viikkoa ja yli 2 viikkoa kortikosteroidihoidon lopettamisesta
  • Ei stereotaktista säteilyä tai kokoaivosäteilyä 28 päivää ennen satunnaistamista

• Potilaat, joilla on aktiivinen autoimmuunisairaus, joka tarvitsee systeemisiä kortikosteroideja, jotka vastaavat enemmän kuin 10 mg prednisonia päivässä, mukaan lukien, mutta niihin rajoittumatta: systeeminen lupus erythematosus, nivelreuma, tulehduksellinen suolistosairaus, paksusuolentulehdus, antifosfolipidioireyhtymään liittyvä verisuonitukos, Wegenerin granulomatoosi, Sjögrenin oireyhtymä, halvaus, Guillain-Barren oireyhtymä, multippeliskleroosi, autoimmuunikilpirauhassairaus, vaskuliitti tai glomerulonefriitti seuraavin poikkeuksin:

  • Potilaat, joilla on ollut autoimmuuninen kilpirauhasen vajaatoiminta ja jotka ovat saaneet vakaan annoksen kilpirauhasen korvaushormonia, ovat kelvollisia
  • Potilaat, joilla on hallinnassa oleva tyypin 1 diabetes, jotka saavat vakaata insuliinihoitoa, ovat kelvollisia
  • Potilaat, joilla on ihottuma, psoriaasi, lichen simplex krooninen vitiligo, jolla on vain dermatologisia oireita ja jotka tarvitsevat vain vähän tehoisia paikallisia steroideja (esim. hydrokortisoni 2,5%, hydrokortisonibutyraatti 0,1%, fluosinolonia 0,01%, desonidi 0,05%, alklometasonidipropionaatti 5%) ovat kelvollisia.

• Potilaiden, jotka saavat hoitoa systeemisillä immunosuppressiivisilla lääkkeillä (mukaan lukien, mutta niihin rajoittumatta, prednisoni, syklofosfamidi, atsatiopriini, metotreksaatti, talidomidi ja kasvainnekroositekijä [TNF] -lääkkeet) 6 viikon sisällä, on lopetettava nämä lääkkeet ennen M3814- ja avelumab-hoidon aloittamista. päivä 7, lukuun ottamatta:

  • Potilaat, joilla on aktiivinen autoimmuunisairaus, jota hoidetaan systeemisillä kortikosteroideilla, jotka vastaavat vähemmän kuin 10 mg prednisonia päivässä
  • Potilaat, jotka ovat saaneet akuutteja, pieniannoksisia, systeemisiä immunosuppressiivisia lääkkeitä (esim. kerta-annos deksametasonia pahoinvointiin)
  • Inhaloitavien kortikosteroidien ja mineralokortikoidien (esim. fludrokortisoni) käyttö potilailla, joilla on ortostaattinen hypotensio ja lisämunuaiskuoren vajaatoiminta
• Potilaat, joille on aiemmin tehty kiinteä elin tai luuydinsiirto, lukuun ottamatta potilaita, joille on aiemmin tehty munuaisensiirto ja joille voidaan käyttää dialyysiä siirteen hylkimisreaktion yhteydessä
• Potilaat, joilla on hallitsematon väliaikainen sairaus (esim., mutta niihin rajoittumatta hallitsematon hypertensio [HTN] [systolinen verenpaine (BP) > 150, diastolinen verenpaine > 100], oireinen kongestiivinen sydämen vajaatoiminta [CHF], epästabiili angina pectoris, iskeeminen sydäninfarkti [ MI] 6 kuukauden sisällä, sydämen rytmihäiriö, äskettäinen ohimenevä iskeeminen kohtaus [TIA tai aivoverenkiertohäiriö (CVA)]) 6 kuukauden sisällä
• Potilaat, joilla on vakava aktiivinen infektio 4 viikon sisällä ennen ilmoittautumista (esim. jotka vaativat sairaalahoitoa ja/tai suonensisäisiä [IV] antibiootteja), infektion merkkejä/oireita 2 viikon sisällä ennen ilmoittautumista tai jotka saavat parhaillaan oraalista tai IV antibiootteja infektion hoitoon. Profylaktisia antibiootteja saavat potilaat ovat kelpoisia
• Potilailla, joilla on tunnettu krooninen hepatiitti B -virus (HBV) -infektio, tulee olla havaitsematon viruskuorma suppressiivisessa hoidossa, jos se on aiheellista. Potilaiden, joilla on tunnettu krooninen hepatiitti C (HCV) -infektio, on oltava hoidettu ja parantunut. Potilaat, jotka ovat parhaillaan parantavassa hoidossa, ovat kelvollisia, jos heillä on havaitsematon HCV-viruskuorma

• Potilaat, joilla tiedetään ihmisen immuunikatovirusta (HIV), saavat osallistua tutkimukseen, jos heillä on:

  • Vakaa erittäin aktiivisen antiretroviraalisen hoidon (HAART) hoito-ohjelma
  • Opportunististen infektioiden ehkäisyyn ei vaadita samanaikaisesti antibiootteja tai sienilääkkeitä
  • CD4-määrä yli 250 solua/mcL
  • Havainnoimaton HIV-viruskuormitus standardipolymeraasiketjureaktioon (PCR) perustuvassa testauksessa
• Potilaat, joilla on ollut idiopaattinen keuhkofibroosi, keuhkotulehdus (mukaan lukien lääkkeiden aiheuttama), organisoiva keuhkokuume (esim. obliterans bronchiolitis, kryptogeeninen organisoituva keuhkokuume) tai näyttöä aktiivisesta keuhkotulehduksesta rintakehän tietokonetomografiassa (CT)
• Potilaat, joilla on tunnettu samanaikainen maligniteetti, jonka odotetaan tarvitsevan aktiivista hoitoa kahden vuoden sisällä tai jotka voivat häiritä tämän tutkimuksen tehokkuuden ja turvallisuuden tulosten tulkintaa hoitavan tutkijan mielestä. Pinnallinen virtsarakon syöpä, ei-melanooma-ihosyöpä ja matala-asteinen eturauhassyöpä, jotka eivät vaadi sytotoksista hoitoa, eivät saa sulkea pois osallistumista tähän tutkimukseen. Kroonista lymfaattista leukemiaa (CLL) sairastavat potilaat voidaan ottaa mukaan, jos he eivät tarvitse aktiivista kemoterapiaa ja heidän hematologinen, munuais- ja maksatoiminta täyttää aiemmin mainitut kriteerit.
• Potilaat, joilla on psykiatrisia sairauksia/sosiaalisia tilanteita, jotka rajoittaisivat opiskeluvaatimusten noudattamista
• Aiemmat allergiset reaktiot, jotka johtuvat yhdisteistä, joilla on samanlainen kemiallinen tai biologinen koostumus kuin M3814 tai avelumabi
• Potilaat, jotka eivät pysty lopettamaan lääkkeiden tai aineiden käyttöä, jotka ovat voimakkaita CYP3A4/5:n tai CYP2C19:n estäjiä, indusoijia tai herkkiä substraatteja ennen M3814- ja avelumabihoidon aloittamista päivänä 7, eivät ole tukikelpoisia. Lääkkeet tai aineet, jotka ovat voimakkaita CYP3A4/5:n tai CYP2C19:n estäjiä, on lopetettava vähintään viikko ennen ensimmäistä M3814-annosta. Voimakkaat CYP3A4/5- tai CYP2C19-induktorit on lopetettava vähintään 3 viikkoa ennen ensimmäistä annosta. Pääasiassa CYP3A:n kautta metaboloituvat lääkkeet, joilla on tutkijan arvioiden mukaan kapea terapeuttinen indeksi, on lopetettava vähintään 1 päivä ennen ensimmäistä M3814-annosta. Koska näiden aineiden luettelot muuttuvat jatkuvasti, on tärkeää tarkistaa säännöllisesti päivitetyt lääketieteelliset referenssit. Osana ilmoittautumis-/tietoisen suostumuksen toimenpiteitä potilasta neuvotaan yhteisvaikutusten riskistä muiden aineiden kanssa ja siitä, mitä tehdä, jos uusia lääkkeitä on määrättävä tai potilas harkitsee uuden itsehoitolääkkeen hankkimista tai kasviperäinen tuote. Avelumabin ensisijainen eliminaatiomekanismi on proteolyyttinen hajoaminen, joten avelumabin suhteen ei ole vasta-aiheisia lääkkeitä.
• Potilaat, jotka eivät voi lopettaa samanaikaista protonipumpun estäjien (PPI) käyttöä ennen M3814- ja avelumabihoidon aloittamista. Nämä on lopetettava >= 5 päivää ennen tutkimushoitoa. Potilaiden ei tarvitse lopettaa kalsiumkarbonaatin käyttöä. H2-salpaajat ovat sallittuja, jos ne otetaan vähintään 2 tuntia M3814-annoksen jälkeen
• Potilaat, jotka saavat sorivudiinia tai mitä tahansa kemiallisesti samankaltaisia ​​analogeja (kuten brivudiinia) ja jotka eivät voi lopettaa hoitoa ennen M3814- ja avelumabihoidon aloittamista, suljetaan pois.
• Raskaana olevat ja imettävät naiset on suljettu pois tästä tutkimuksesta, koska M3814 ja avelumabi ovat aineita, joilla voi olla teratogeenisia tai aborttivaikutuksia. Koska äidin M3814:llä ja avelumabilla hoidettaessa on olemassa tuntematon mutta mahdollinen haittatapahtumien riski imettäville imeväisille, imetys on lopetettava, jos äitiä hoidetaan M3814:llä ja avelumabilla.
• Potilaat, jotka ovat saaneet elävän rokotuksen 30 päivän sisällä ennen tutkimusta