Testowanie połączenia nowego leku przeciwnowotworowego peposertib z awelumabem i radioterapią w zaawansowanych/przerzutowych guzach litych i nowotworach wątroby i dróg żółciowych

Kryteria przyjęcia:

• FAZA 1: Pacjenci muszą mieć potwierdzony histologicznie przerzutowy lub miejscowo zaawansowany nieoperacyjny guz lity, który uległ progresji w trakcie lub po zakończeniu dostępnego standardowego leczenia lub w przypadku którego nie istnieje akceptowalny standard leczenia lub w przypadku którego pacjent odmawia standardowego leczenia (każdy pacjent, który odmówi standardowej opieki zostanie udokumentowany w karcie przypadku)
• FAZA 2: Pacjenci muszą mieć potwierdzonego histologicznie przerzutowego lub miejscowo zaawansowanego nieoperacyjnego raka dróg żółciowych/raka pęcherzyka żółciowego, u którego wystąpiła progresja w trakcie co najmniej 1 wcześniejszego standardowego leczenia lub w przypadku którego nie istnieje akceptowalny standard leczenia lub w przypadku, gdy pacjent odmawia standardowego leczenia terapia (każdy pacjent, który odmówi standardu opieki zostanie udokumentowany w karcie przypadku)

• Wiek >= 18 lat

  • Ponieważ obecnie nie są dostępne żadne dane dotyczące dawkowania ani działań niepożądanych dotyczących stosowania M3814 w skojarzeniu z awelumabem u pacjentów w wieku < 18 lat
• Stan sprawności Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) =< 2 (Karnofsky >= 60%)
• Pacjenci z co najmniej 1 zmianą wskazującą na napromieniowanie, u których wskazane jest radioterapię paliatywną (w tym między innymi kontrola bólu i/lub objawów, zapobieganie powikłaniom związanym z chorobą oraz zachowanie funkcji narządów). Preferowane są zmiany w płucach i wątrobie, chociaż po omówieniu z głównym badaczem (PI) można rozważyć zmiany alternatywne. Można rozważyć napromieniowanie maksymalnie 2 zmian, pod warunkiem że co najmniej 1 zmiana zostanie poddana badanemu leczeniu w łącznej dawce 60 Gy
• Pacjenci z co najmniej 1 mierzalną zmianą według kryteriów oceny odpowiedzi w guzach litych (RECIST) (do nienaświetlania) (zdefiniowaną jako te, które zostały dokładnie zmierzone w co najmniej jednym wymiarze, z najdłuższą średnicą do zarejestrowania dla zmian bezwęzłowych i najkrótszą dla uszkodzenia węzłów chłonnych). Mierzalny to co najmniej 10 mm najdłuższej średnicy dla guzów litych, co najmniej 15 mm najkrótszej średnicy dla węzłów chłonnych
• Pacjenci muszą wyrazić chęć poddania się świeżym biopsjom na początku badania (w przeciwieństwie do korzystania z tkanki archiwalnej), w przypadku, gdy ich wyjściową tkankę uzyskano > 12 miesięcy przed włączeniem do badania i/lub zostaną losowo przydzieleni do multipleksowego testu IFA gamma H2AX pNBS1
• Bezwzględna liczba neutrofili (ANC) >= 1500/ml
• Liczba płytek krwi >= 100 000/ml
• Hemoglobina >= 9,0 g/dl

• Stężenie kreatyniny w surowicy =< 1,5 x górna granica normy (GGN) LUB obliczony klirens kreatyniny w surowicy (współczynnik przesączania kłębuszkowego [GFR] można zastosować zamiast kreatyniny lub klirensu kreatyniny) >= 60 ml/min dla uczestników z poziomem kreatyniny > 1,5 x instytucjonalny ULN

  • Oblicz klirens kreatyniny w surowicy, używając standardowego wzoru Cockcrofta-Gaulta

• Bilirubina całkowita w surowicy =< 1,5 x ULN lub bilirubina bezpośrednia =< ULN dla uczestników z bilirubiną całkowitą > 1,5 x ULN

  • Kwalifikują się pacjenci ze stwierdzoną chorobą Gilberta ze stężeniem bilirubiny w surowicy =< 3 x ULN
• Aminotransferaza asparaginianowa (AST) (transaminaza glutaminowo-szczawiooctowa w surowicy [SGOT]) i aminotransferaza alaninowa (ALT) (transaminaza glutaminianowo-pirogronianowa w surowicy [SGPT]) =< 2,5 x GGN lub =< 5,0 x GGN u pacjentów z nowotworami wątroby i dróg żółciowych/przerzutami do wątroby
• Albumina >= 2,8 g/L

• Międzynarodowy współczynnik znormalizowany (INR) lub czas protrombinowy (PT) lub czas częściowej tromboplastyny ​​po aktywacji (aPTT) =< 1,5 x GGN

  • Dotyczy to tylko pacjentów nieotrzymujących terapeutycznych leków przeciwzakrzepowych; pacjenci otrzymujący terapeutyczne leki przeciwzakrzepowe powinni przyjmować stabilną dawkę
• Uczestnicy muszą mieć zdolność połykania i zatrzymywania leków doustnych i nie mogą mieć żadnych klinicznie istotnych nieprawidłowości żołądkowo-jelitowych, które mogłyby wpływać na wchłanianie
• Pacjentki w wieku rozrodczym muszą mieć ujemny wynik testu ciążowego z moczu lub surowicy w ciągu 72 godzin przed otrzymaniem pierwszej dawki badanego leku. Jeśli wynik testu moczu jest pozytywny lub nie można potwierdzić, że jest negatywny, konieczne będzie wykonanie testu ciążowego z surowicy. Wpływ M3814 i awelumabu na rozwijający się płód ludzki jest nieznany i istnieje możliwość działania teratogennego lub poronnego. Z tego powodu kobiety i mężczyźni w wieku rozrodczym muszą wyrazić zgodę na stosowanie odpowiedniej antykoncepcji (hormonalnej lub barierowej metody kontroli urodzeń; podawanie awelumabu. Jeśli kobieta zajdzie w ciążę lub podejrzewa, że ​​jest w ciąży podczas udziału w tym badaniu, powinna natychmiast poinformować o tym swojego lekarza prowadzącego. Ponieważ istnieje nieznane, ale potencjalne ryzyko działań niepożądanych u niemowląt karmionych piersią wtórnych do leczenia matki M3814 i awelumabem, należy przerwać karmienie piersią, jeśli matka jest leczona M3814 i awelumabem
• Zdolność zrozumienia i gotowość do podpisania pisemnego dokumentu świadomej zgody. Uczestnicy z upośledzoną zdolnością podejmowania decyzji (IDMC), którzy mają bliskiego opiekuna lub przedstawiciela prawnego (LAR) i/lub członka rodziny, również będą się kwalifikować

Kryteria wyłączenia:

• Pacjenci, którzy przeszli chemioterapię, definitywną radioterapię, biologiczną terapię przeciwnowotworową lub badany środek/urządzenie w ciągu 21 dni od pierwszej planowanej dawki badanej terapii (w ciągu 14 dni w przypadku radioterapii paliatywnej). Zmiany wcześniej napromieniowane można ponownie napromieniać, pod warunkiem, że w naświetlanej zmianie nastąpiła progresja choroby, a przepisana dawka promieniowania może być bezpiecznie ponownie zastosowana
• Pacjenci, którzy nie ustąpili po zdarzeniach niepożądanych spowodowanych wcześniejszą terapią przeciwnowotworową (tj. mają resztkową toksyczność > Common Terminology Criteria for Adverse Events [CTCAE] stopień 1), z wyjątkiem łysienia
• Pacjenci, którzy otrzymali wcześniej immunoterapię

• Pacjenci z nieleczoną/niekontrolowaną chorobą ośrodkowego układu nerwowego (OUN)/zapaleniem opon mózgowo-rdzeniowych. Pacjenci z bezobjawową, leczoną chorobą OUN kwalifikują się, jeśli lekarz prowadzący stwierdzi, że natychmiastowe leczenie specyficzne dla OUN nie jest wymagane i jest mało prawdopodobne, aby było wymagane podczas pierwszego cyklu terapii, oraz spełnione są następujące kryteria:

  • Radiograficzne wykazanie stabilności klinicznej po zakończeniu terapii ukierunkowanej na OUN i brak dowodów pośredniej progresji między zakończeniem terapii ukierunkowanej na OUN a przesiewowym badaniem radiograficznym wykonanym >= 4 tygodnie od zakończenia radioterapii i >= 2 tygodnie od odstawienia kortykosteroidów
  • Brak promieniowania stereotaktycznego lub promieniowania całego mózgu w ciągu 28 dni przed randomizacją

• Pacjenci z czynną chorobą autoimmunologiczną wymagającą ogólnoustrojowych kortykosteroidów w dawce większej niż odpowiednik prednizonu w dawce 10 mg na dobę, w tym między innymi: toczeń rumieniowaty układowy, reumatoidalne zapalenie stawów, choroba zapalna jelit, zapalenie okrężnicy, zakrzepica naczyniowa związana z zespołem antyfosfolipidowym, ziarniniakowatość Wegenera, zespół Sjögrena, zespół Bella porażenie, zespół Guillain-Barre, stwardnienie rozsiane, autoimmunologiczna choroba tarczycy, zapalenie naczyń lub zapalenie kłębuszków nerkowych, z następującymi wyjątkami:

  • Kwalifikują się pacjenci z autoimmunologiczną niedoczynnością tarczycy w wywiadzie, otrzymujący stabilną dawkę hormonu zastępczego tarczycy
  • Kwalifikują się pacjenci z kontrolowaną cukrzycą typu 1 stosujący stabilny schemat insuliny
  • Kwalifikują się pacjenci z wypryskiem, łuszczycą, przewlekłym liszajem pospolitym lub bielactwem nabytym z objawami dermatologicznymi, którzy wymagają jedynie miejscowych steroidów o małej sile działania (np.

• Pacjenci otrzymujący leki immunosupresyjne o działaniu ogólnoustrojowym (w tym między innymi prednizon, cyklofosfamid, azatiopryna, metotreksat, talidomid i leki przeciw czynnikowi martwicy nowotworu [TNF]) w ciągu 6 tygodni muszą odstawić te leki przed rozpoczęciem podawania M3814 i awelumabu na dzień 7, z wyjątkiem:

  • Pacjenci z czynną chorobą autoimmunologiczną leczeni ogólnoustrojowymi kortykosteroidami w dawce mniejszej niż odpowiednik prednizonu w dawce 10 mg na dobę
  • Pacjenci, którzy otrzymali doraźne, małe dawki ogólnoustrojowych leków immunosupresyjnych (np. jednorazową dawkę deksametazonu na nudności)
  • Stosowanie wziewnych kortykosteroidów i mineralokortykoidów (np. fludrokortyzonu) u pacjentów z niedociśnieniem ortostatycznym i niewydolnością kory nadnerczy
• Pacjenci po wcześniejszym przeszczepieniu narządu miąższowego lub szpiku kostnego, z wyjątkiem pacjentów po wcześniejszym przeszczepieniu nerki, u których można zastosować dializę w przypadku odrzucenia przeszczepu
• Pacjenci z niekontrolowanymi współistniejącymi chorobami (np. między innymi z niekontrolowanym nadciśnieniem [HTN] [ciśnienie skurczowe (BP) > 150, rozkurczowe BP > 100], objawowa zastoinowa niewydolność serca [CHF], niestabilna dusznica bolesna, zawał niedokrwienny mięśnia sercowego [ MI] w ciągu 6 miesięcy, zaburzenia rytmu serca, niedawny przemijający atak niedokrwienny [TIA lub incydent naczyniowo-mózgowy (CVA)]) w ciągu 6 miesięcy
• Pacjenci z ciężkim, czynnym zakażeniem w ciągu 4 tygodni przed włączeniem (np. wymagających hospitalizacji i/lub antybiotyków dożylnych [IV]), objawów przedmiotowych/podmiotowych zakażenia w ciągu 2 tygodni przed włączeniem do badania lub przyjmujących obecnie antybiotyki doustne lub dożylne w celu leczenia infekcji. Kwalifikują się pacjenci otrzymujący profilaktycznie antybiotyki
• Pacjenci ze stwierdzonym przewlekłym zakażeniem wirusem zapalenia wątroby typu B (HBV) muszą mieć niewykrywalne miano wirusa podczas leczenia supresyjnego, jeśli jest to wskazane. Pacjenci ze stwierdzonym przewlekłym wirusowym zapaleniem wątroby typu C (HCV) musieli być leczeni i wyleczeni. Pacjenci, którzy są obecnie w trakcie leczenia, kwalifikują się, jeśli mają niewykrywalne miano wirusa HCV

• Pacjenci ze stwierdzonym ludzkim wirusem upośledzenia odporności (HIV) mogą wziąć udział w badaniu pod warunkiem, że:

  • Stabilny schemat wysoce aktywnej terapii antyretrowirusowej (HAART)
  • Brak wymogu jednoczesnego stosowania antybiotyków lub środków przeciwgrzybiczych w celu zapobiegania zakażeniom oportunistycznym
  • Liczba CD4 powyżej 250 komórek/ml
  • Niewykrywalne miano wirusa HIV w standardowym teście opartym na reakcji łańcuchowej polimerazy (PCR).
• Pacjenci z idiopatycznym włóknieniem płuc w wywiadzie, zapaleniem płuc (w tym wywołanym lekami), organizującym się zapaleniem płuc (np.
• Pacjenci ze stwierdzonym współistniejącym nowotworem złośliwym, który prawdopodobnie będzie wymagał aktywnego leczenia w ciągu dwóch lat lub który w opinii prowadzącego badanie może wpływać na interpretację wyników dotyczących skuteczności i bezpieczeństwa tego badania. Powierzchowny rak pęcherza moczowego, nieczerniakowe raki skóry i rak gruczołu krokowego o niskim stopniu złośliwości niewymagający leczenia cytotoksycznego nie powinny wykluczać udziału w tym badaniu. Pacjenci z przewlekłą białaczką limfocytową (PBL) mogą zostać włączeni do badania, jeśli nie wymagają aktywnej chemioterapii, a ich funkcje hematologiczne, nerek i wątroby spełniają kryteria wymienione wcześniej
• Pacjenci z chorobami psychicznymi/sytuacjami społecznymi, które ograniczają zgodność z wymogami badania
• Historia reakcji alergicznych przypisywanych związkom o składzie chemicznym lub biologicznym podobnym do M3814 lub awelumabu
• Pacjenci, którzy nie są w stanie odstawić leków lub substancji, które są silnymi inhibitorami, induktorami lub wrażliwymi substratami CYP3A4/5 lub CYP2C19 przed rozpoczęciem podawania M3814 i awelumabu w dniu 7, nie kwalifikują się. Leki lub substancje będące silnymi inhibitorami CYP3A4/5 lub CYP2C19 należy odstawić co najmniej 1 tydzień przed podaniem pierwszej dawki M3814. Silne induktory CYP3A4/5 lub CYP2C19 należy odstawić co najmniej 3 tygodnie przed podaniem pierwszej dawki. Leki metabolizowane głównie przez CYP3A o wąskim indeksie terapeutycznym według oceny badacza należy odstawić co najmniej 1 dzień przed pierwszą dawką M3814. Ponieważ listy tych agentów stale się zmieniają, ważne jest regularne sprawdzanie często aktualizowanej dokumentacji medycznej. W ramach procedury rejestracji/świadomej zgody pacjent zostanie poinformowany o ryzyku interakcji z innymi lekami oraz o tym, co należy zrobić, jeśli konieczne jest przepisanie nowych leków lub jeśli pacjent rozważa nowy lek dostępny bez recepty lub produkt ziołowy. Głównym mechanizmem eliminacji awelumabu jest degradacja proteolityczna, dlatego nie ma przeciwwskazań do stosowania awelumabu
• Pacjenci, którzy nie mogą przerwać jednoczesnego stosowania inhibitorów pompy protonowej (PPI) przed rozpoczęciem leczenia M3814 i awelumabem. Należy je odstawić >= 5 dni przed podaniem badanego leku. Pacjenci nie muszą przerywać stosowania węglanu wapnia. H2-blokery są dozwolone pod warunkiem, że zostaną przyjęte co najmniej 2 godziny po podaniu dawki M3814
• Wykluczeni są pacjenci otrzymujący sorywudynę lub jakiekolwiek podobne chemicznie analogi (takie jak brywudyna) i niezdolni do odstawienia leku przed rozpoczęciem leczenia M3814 i awelumabem.
• Kobiety w ciąży i karmiące piersią są wykluczone z tego badania, ponieważ M3814 i awelumab są środkami o potencjalnym działaniu teratogennym lub poronnym. Ponieważ istnieje nieznane, ale potencjalne ryzyko działań niepożądanych u niemowląt karmionych piersią wtórnych do leczenia matki M3814 i awelumabem, należy przerwać karmienie piersią, jeśli matka jest leczona M3814 i awelumabem
• Pacjenci, którzy otrzymali żywą szczepionkę w ciągu 30 dni przed badaniem