Testování kombinace nového protirakovinného léku peposertib s avelumabem a radiační terapií pro pokročilé/metastatické solidní nádory a hepatobiliární malignity

Kritéria pro zařazení:

• FÁZE 1: Pacienti musí mít histologicky potvrzený metastatický nebo lokálně pokročilý neoperabilní solidní nádor, který progredoval během dostupné standardní léčebné terapie nebo po ní, nebo pro který neexistuje přijatelný standardní léčebný režim, nebo u kterého pacient odmítá standardní léčebnou terapii (každá pacient, který odmítne standardní péči, bude zdokumentován ve formuláři kazuistiky)
• FÁZE 2: Pacienti musí mít histologicky potvrzený metastatický nebo lokálně pokročilý neresekabilní cholangiokarcinom/karcinom žlučníku, který progredoval alespoň 1 předchozí standardní léčebnou terapií nebo pro který neexistuje žádná přijatelná standardní péče, nebo u kterého pacient odmítá standardní péči terapie (každý pacient, který odmítne standardní péči, bude zdokumentován ve formuláři kazuistiky)

• Věk >= 18 let

  • Protože v současné době nejsou k dispozici žádné údaje o dávkování nebo nežádoucích účincích o použití M3814 v kombinaci s avelumabem u pacientů ve věku < 18 let
• Stav výkonnosti Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) =< 2 (Karnofsky >= 60 %)
• Pacienti s alespoň 1 indexovou lézí k ozařování, u kterých je indikována paliativní radiační léčba (včetně, ale bez omezení na kontrolu bolesti a/nebo symptomů, prevence komplikací souvisejících s onemocněním a zachování funkce orgánů). Preferovány jsou plicní a jaterní léze, i když po diskusi s hlavním řešitelem studie (PI) lze zvážit alternativní léze. Pro ozáření lze zvážit až 2 léze za předpokladu, že alespoň 1 léze bude podrobena studijní léčbě celkem 60 Gy
• Pacienti s alespoň 1 kritériem hodnocení odpovědi u solidních nádorů (RECIST) měřitelnou lézí (neozářenou) (definovanou jako ta, která je přesně měřena alespoň v jednom rozměru, s nejdelším průměrem, který má být zaznamenán pro neuzlinové léze a nejkratší průměr pro nodální léze). Měřitelný je definován jako nejdelší průměr alespoň 10 mm u solidních nádorů, nejkratší průměr alespoň 15 mm u lymfatických uzlin
• Pacienti musí být ochotni podstoupit čerstvé biopsie na začátku (na rozdíl od použití archivní tkáně), v případě, že jejich výchozí tkáň byla získána > 12 měsíců před zařazením do studie a/nebo jsou randomizováni do gama H2AX pNBS1 multiplex IFA testu
• Absolutní počet neutrofilů (ANC) >= 1500/mcL
• Počet krevních destiček >= 100 000/mcL
• Hemoglobin >= 9,0 g/dl

• Sérový kreatinin =< 1,5 x horní hranice normálu (ULN) NEBO vypočítaná clearance sérového kreatininu (rychlost glomerulární filtrace [GFR] lze použít místo kreatininu nebo clearance kreatininu) >= 60 ml/min pro účastníky s hladinami kreatininu > 1,5 x institucionální ULN

  • Vypočítejte clearance kreatininu v séru pomocí standardního vzorce Cockcroft-Gault

• Celkový bilirubin v séru =< 1,5 x ULN nebo přímý bilirubin =< ULN pro účastníky s celkovým bilirubinem > 1,5 x ULN

  • Vhodné jsou pacienti se známou Gilbertovou chorobou s hladinou bilirubinu v séru < 3 x ULN
• Aspartátaminotransferáza (AST) (sérová glutamát-oxalooctová transamináza [SGOT]) a alaninaminotransferáza (ALT) (sérová glutamátpyruváttransamináza [SGPT]) =< 2,5 x ULN nebo =< 5,0 x ULN u pacientů s hepatobiliárními nádory/jaterními metastázami
• Albumin >= 2,8 g/l

• Mezinárodní normalizovaný poměr (INR) nebo protrombinový čas (PT) nebo aktivovaný parciální tromboplastinový čas (aPTT) = < 1,5 x ULN

  • To platí pouze pro pacienty, kteří nedostávají terapeutickou antikoagulaci; pacienti užívající terapeutickou antikoagulaci by měli mít stabilní dávku
• Účastníci musí mít schopnost polykat a uchovávat perorální léky a nesmí mít žádné klinicky významné gastrointestinální abnormality, které by mohly změnit absorpci
• Pacientky ve fertilním věku musí mít negativní těhotenský test v moči nebo séru do 72 hodin před podáním první dávky studovaného léku. Pokud je test moči pozitivní nebo jej nelze potvrdit jako negativní, bude vyžadován sérový těhotenský test. Účinky M3814 a avelumabu na vyvíjející se lidský plod nejsou známy a existuje potenciál pro teratogenní nebo abortivní účinky. Z tohoto důvodu musí ženy a muži ve fertilním věku souhlasit s používáním adekvátní antikoncepce (hormonální nebo bariérová metoda antikoncepce; abstinence) před vstupem do studie, po dobu trvání studijní léčby a 6 měsíců po dokončení M3814 a podávání avelumabu. Pokud žena otěhotní nebo má podezření, že je těhotná, když se ona nebo její partner účastní této studie, měla by o tom okamžitě informovat svého ošetřujícího lékaře. Vzhledem k tomu, že existuje neznámé, ale potenciální riziko nežádoucích účinků u kojených dětí v důsledku léčby matky M3814 a avelumabem, kojení by mělo být přerušeno, pokud je matka léčena M3814 a avelumabem.
• Schopnost porozumět a ochota podepsat písemný informovaný souhlas. Způsobilí budou také účastníci se sníženou rozhodovací schopností (IDMC), kteří mají k dispozici blízkého pečovatele nebo zákonného zástupce (LAR) a/nebo člena rodiny.

Kritéria vyloučení:

• Pacienti, kteří podstoupili chemoterapii, definitivní ozařování, biologickou léčbu rakoviny nebo zkoumanou látku/přístroj do 21 dnů od první plánované dávky studijní terapie (do 14 dnů u paliativního záření). Dříve ozářená léze může být znovu ozářena za předpokladu, že v ozařované lézi dojde k progresi onemocnění a předepsaná dávka záření může být bezpečně znovu podána
• Pacienti, kteří se neuzdravili z nežádoucích příhod v důsledku předchozí protinádorové léčby (tj. mají reziduální toxicitu > Obecná terminologická kritéria pro nežádoucí příhody [CTCAE] stupeň 1) s výjimkou alopecie
• Pacienti, kteří dříve dostávali imunoterapii

• Pacienti s neléčeným/nekontrolovaným onemocněním centrálního nervového systému (CNS)/leptomeningeálním onemocněním. Pacienti s asymptomatickým, léčeným onemocněním CNS jsou způsobilí, pokud ošetřující lékař rozhodne, že okamžitá specifická léčba CNS není nutná a je nepravděpodobné, že bude nutná během prvního cyklu terapie, a jsou splněna následující kritéria:

  • Radiografický průkaz klinické stability po dokončení léčby zaměřené na CNS a žádný důkaz prozatímní progrese mezi dokončením léčby zaměřené na CNS a screeningovou radiografickou studií provedenou >= 4 týdny od dokončení radioterapie a >= 2 týdny od vysazení kortikosteroidů
  • Žádné stereotaktické záření nebo záření celého mozku během 28 dnů před randomizací

• Pacienti s aktivním autoimunitním onemocněním vyžadujícím systémové kortikosteroidy vyšší než ekvivalent prednisonu 10 mg denně včetně, ale bez omezení na: systémový lupus erythematodes, revmatoidní artritida, zánětlivé onemocnění střev, kolitida, vaskulární trombóza spojená s antifosfolipidovým syndromem, Wegenerova granulomatóza, Sjogrenův syndrom, Bellův syndrom obrna, syndrom Guillain-Barre, roztroušená skleróza, autoimunitní onemocnění štítné žlázy, vaskulitida nebo glomerulonefritida, s následujícími výjimkami:

  • Vhodné jsou pacienti s autoimunitní hypotyreózou v anamnéze na stabilní dávce hormonu nahrazujícího štítnou žlázu
  • Vhodné jsou pacienti s kontrolovaným diabetes mellitus 1. typu na stabilním inzulínovém režimu
  • Pacienti s ekzémem, psoriázou, lichen simplex chronicus vitiligo pouze s dermatologickými projevy, kteří vyžadují pouze topické steroidy s nízkou účinností (např.

• Pacienti léčení systémovými imunosupresivními léky (včetně, ale bez omezení na ně, prednisonu, cyklofosfamidu, azathioprinu, methotrexátu, thalidomidu a protinádorového nekrotizujícího faktoru [TNF]) během 6 týdnů, musí tyto léky přerušit před zahájením léčby M3814 a avelumabem. den 7, s výjimkou:

  • Pacienti s aktivním autoimunitním onemocněním léčeni systémovými kortikosteroidy nižšími než ekvivalent prednisonu 10 mg denně
  • Pacienti, kteří dostávali akutní, nízké dávky, systémové imunosupresivní léky (např. jednorázová dávka dexametazonu na nevolnost)
  • Použití inhalačních kortikosteroidů a mineralokortikoidů (např. fludrokortizon) u pacientů s ortostatickou hypotenzí a adrenokortikální insuficiencí
• Pacienti, kteří podstoupili předchozí transplantaci pevných orgánů nebo kostní dřeně, s výjimkou pacientů s předchozí transplantací ledvin, u kterých lze v případě odmítnutí štěpu použít dialýzu
• Pacienti s nekontrolovaným interkurentním onemocněním (např. včetně mimo jiné nekontrolované hypertenze [HTN] [systolický krevní tlak (BP) > 150, diastolický TK > 100], symptomatické městnavé srdeční selhání [CHF], nestabilní angina pectoris, ischemický infarkt myokardu [ IM] do 6 měsíců, srdeční arytmie, nedávná tranzitorní ischemická ataka [TIA nebo cerebrovaskulární příhoda (CVA)]) do 6 měsíců
• Pacienti se závažnou aktivní infekcí během 4 týdnů před zařazením do studie (např. vyžadující hospitalizaci a/nebo intravenózní [IV] antibiotika), známky/symptomy infekce během 2 týdnů před zařazením do studie nebo v současné době užívající perorální nebo IV antibiotika k léčbě infekce. Pacienti, kteří dostávají profylaktická antibiotika, jsou způsobilí
• Pacienti se známou chronickou infekcí virem hepatitidy B (HBV) musí mít nedetekovatelnou virovou zátěž na supresivní terapii, pokud je indikována. Pacienti se známou chronickou infekcí hepatitidy C (HCV) musí být léčeni a vyléčeni. Pacienti, kteří jsou v současné době na kurativní léčbě, jsou způsobilí, pokud mají nedetekovatelnou virovou nálož HCV

• Pacientům se známým virem lidské imunodeficience (HIV) je povolena studie za předpokladu, že:

  • Stabilní režim vysoce aktivní antiretrovirové terapie (HAART)
  • Není potřeba souběžně podávat antibiotika nebo antimykotika pro prevenci oportunní infekce
  • Počet CD4 nad 250 buněk/mcL
  • Nedetekovatelná virová zátěž HIV při standardním testování založeném na polymerázové řetězové reakci (PCR).
• Pacienti s anamnézou idiopatické plicní fibrózy, pneumonitidy (včetně medikamentózní), organizující se pneumonie (např. bronchiolitis obliterans, kryptogenní organizující se pneumonie) nebo prokázanou aktivní pneumonitidou při screeningu počítačové tomografie (CT) hrudníku
• Pacienti se známým souběžným maligním onemocněním, u kterého se očekává, že bude vyžadovat aktivní léčbu do dvou let, nebo může podle názoru ošetřujícího zkoušejícího narušovat interpretaci výsledků účinnosti a bezpečnosti této studie. Povrchový karcinom močového měchýře, nemelanomový karcinom kůže a karcinom prostaty nízkého stupně nevyžadující cytotoxickou léčbu by neměly vyloučit účast v této studii. Pacienti s chronickou lymfocytární leukémií (CLL) mohou být zařazeni, pokud nepotřebují aktivní chemoterapii a jejich hematologická, renální a jaterní funkce splňují výše uvedená kritéria
• Pacienti s psychiatrickým onemocněním/sociální situací, která by omezovala dodržování studijních požadavků
• Historie alergických reakcí připisovaných sloučeninám podobného chemického nebo biologického složení jako M3814 nebo avelumab
• Pacienti, kteří nejsou schopni vysadit léky nebo látky, které jsou silnými inhibitory, induktory nebo citlivými substráty CYP3A4/5 nebo CYP2C19 před zahájením léčby M3814 a avelumabem v den 7, nejsou vhodní. Léky nebo látky, které jsou silnými inhibitory CYP3A4/5 nebo CYP2C19, musí být vysazeny alespoň 1 týden před první dávkou M3814. Silné induktory CYP3A4/5 nebo CYP2C19 musí být vysazeny nejméně 3 týdny před první dávkou. Léky metabolizované převážně CYP3A s úzkým terapeutickým indexem podle posouzení zkoušejícího musí být ukončeny nejméně 1 den před první dávkou M3814. Protože se seznamy těchto látek neustále mění, je důležité pravidelně konzultovat často aktualizované lékařské reference. V rámci procedur registrace/informovaného souhlasu bude pacient poučen o rizicích interakcí s jinými látkami a o tom, co dělat, pokud je třeba předepsat nové léky nebo pokud pacient zvažuje nový volně prodejný lék nebo bylinný produkt. Primárním eliminačním mechanismem avelumabu je proteolytická degradace, proto neexistují žádné kontraindikované léky s ohledem na avelumab
• Pacienti, kteří nemohou přerušit souběžnou léčbu inhibitory protonové pumpy (PPI) před zahájením léčby M3814 a avelumabem. Ty musí být přerušeny >= 5 dní před studijní léčbou. Pacienti nemusí vysazovat uhličitan vápenatý. H2 blokátory jsou povoleny za předpokladu, že se užívají alespoň 2 hodiny po dávce M3814
• Pacienti užívající sorivudin nebo jakákoli chemicky příbuzná analoga (jako je brivudin) a nemohou přerušit léčbu před zahájením léčby M3814 a avelumabem jsou vyloučeni
• Těhotné a kojící ženy jsou z této studie vyloučeny, protože M3814 a avelumab jsou látky s potenciálem teratogenních nebo abortivních účinků. Vzhledem k tomu, že existuje neznámé, ale potenciální riziko nežádoucích účinků u kojených dětí v důsledku léčby matky M3814 a avelumabem, kojení by mělo být přerušeno, pokud je matka léčena M3814 a avelumabem.
• Pacienti, kteří dostali živou vakcinaci během 30 dnů před studií