Afprøvning af kombinationen af ​​nyt anti-cancer-lægemiddel Peposertib med Avelumab og strålebehandling for avancerede/metastatiske solide tumorer og hepatobiliære maligniteter

Inklusionskriterier:

• FASE 1: Patienter skal have en histologisk bekræftet metastatisk eller lokalt fremskreden inoperabel solid tumor, der er udviklet på eller efter tilgængelig standardbehandlingsterapi, eller for hvilken der ikke findes en acceptabel standardbehandlingsterapi, eller hvor patienten afslår standardbehandlingsbehandling (hver patient, der afslår standardbehandling, vil blive dokumenteret i sagsrapporten)
• FASE 2: Patienter skal have et histologisk bekræftet metastatisk eller lokalt fremskredent inoperabelt kolangiokarcinom/galdeblærekarcinom, der har udviklet sig på mindst 1 tidligere standardbehandlingsbehandling, eller for hvilket der ikke findes en acceptabel standardbehandlingsbehandling, eller hvor patienten afslår standardbehandling terapi (hver patient, der afslår standardbehandling, vil blive dokumenteret i sagsrapporten)

• Alder >= 18 år

  • Fordi der i øjeblikket ikke er tilgængelige data om dosering eller bivirkninger vedrørende brugen af ​​M3814 i kombination med avelumab til patienter < 18 år
• Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) præstationsstatus =< 2 (Karnofsky >= 60 %)
• Patienter med mindst 1 indekslæsion til bestråling, for hvem palliativ strålebehandling er indiceret (herunder, men ikke begrænset til smerte- og/eller symptomkontrol, forebyggelse af sygdomsrelaterede komplikationer og bevarelse af organfunktion). Lunge- og leverlæsioner foretrækkes, selvom alternative læsioner kan overvejes efter drøftelse med trial principal investigator (PI). Op til 2 læsioner kan overvejes til bestråling, forudsat at mindst 1 læsion vil modtage undersøgelsesbehandlingen på i alt 60 Gy
• Patienter med mindst 1 responsevalueringskriterier i faste tumorer (RECIST) målbar læsion (skal ikke-bestråles) (defineret som dem, der er målt nøjagtigt i mindst én dimension, med den længste diameter, der skal registreres for ikke-nodale læsioner og den korteste diameter for nodale læsioner). Målbar er defineret som mindst 10 mm i længste diameter for solide tumorer, mindst 15 mm i korteste diameter for lymfeknuder
• Patienter skal være villige til at gennemgå friske biopsier ved baseline (i modsætning til at bruge arkivvæv), i tilfælde af at deres baseline-væv blev opnået > 12 måneder før studieindskrivning, og/eller de randomiseres til gamma H2AX pNBS1 multiplex IFA-analysen
• Absolut neutrofiltal (ANC) >= 1.500/mcL
• Blodpladetal >= 100.000/mcL
• Hæmoglobin >= 9,0 g/dL

• Serumkreatinin =< 1,5 x øvre grænse for normal (ULN) ELLER beregnet serumkreatininclearance (glomerulær filtrationshastighed [GFR] kan bruges i stedet for kreatinin eller kreatininclearance) >= 60 ml/min for deltagere med kreatininniveauer > 1,5 x institutionel ULN

  • Beregn serum-kreatininclearance ved hjælp af standard Cockcroft-Gault-formlen

• Total bilirubin i serum =< 1,5 x ULN eller direkte bilirubin =< ULN for deltagere med total bilirubin > 1,5 x ULN

  • Patienter med kendt Gilbert-sygdom med serumbilirubinniveau =< 3 x ULN er kvalificerede
• Aspartat aminotransferase (AST) (serum glutamin-oxaloeddikesyre transaminase [SGOT]) og alanin aminotransferase (ALT) (serum glutamat pyruvat transaminase [SGPT]) =< 2,5 x ULN eller =< 5,0 x ULN for patienter med hepatobiliære metastaser/tumorer
• Albumin >= 2,8 g/l

• International normaliseret ratio (INR) eller protrombintid (PT) eller aktiveret partiel tromboplastintid (aPTT) =< 1,5 x ULN

  • Dette gælder kun for patienter, der ikke får terapeutisk antikoagulering; patienter, der får terapeutisk antikoagulering, bør have en stabil dosis
• Deltagerne skal have evnen til at sluge og beholde oral medicin og ikke have nogen klinisk signifikante gastrointestinale abnormiteter, der kan ændre absorptionen
• Kvindelige patienter i den fødedygtige alder skal have en negativ urin- eller serumgraviditetstest inden for 72 timer før de får den første dosis af undersøgelsesmedicin. Hvis urintesten er positiv eller ikke kan bekræftes som negativ, vil en serumgraviditetstest være påkrævet. Virkningerne af M3814 og avelumab på det udviklende menneskelige foster er ukendte, og der er mulighed for teratogene eller abortfremkaldende virkninger. Af denne grund skal kvinder og mænd i den fødedygtige alder acceptere at bruge passende prævention (hormonel prævention eller barrieremetode til prævention; afholdenhed) før studiestart, under undersøgelsesbehandlingens varighed og i 6 måneder efter afslutning af M3814 og avelumab administration. Hvis en kvinde bliver gravid eller har mistanke om, at hun er gravid, mens hun eller hendes partner deltager i denne undersøgelse, skal hun straks informere sin behandlende læge. Da der er en ukendt, men potentiel risiko for uønskede hændelser hos ammende spædbørn sekundært til moderens behandling med M3814 og avelumab, bør amningen ophøre, hvis moderen behandles med M3814 og avelumab
• Evne til at forstå og villighed til at underskrive et skriftligt informeret samtykkedokument. Deltagere med nedsat beslutningsevne (IDMC), som har en nær omsorgsperson eller juridisk autoriseret repræsentant (LAR) og/eller familiemedlem til rådighed, vil også være berettigede

Ekskluderingskriterier:

• Patienter, der har haft kemoterapi, definitiv stråling, biologisk cancerterapi eller forsøgsmiddel/-udstyr inden for 21 dage efter første planlagte dosis af undersøgelsesterapi (inden for 14 dage for palliativ stråling). Tidligere bestrålede læsioner kan genbestråles, forudsat at der er sygdomsprogression i den bestrålede læsion, og den foreskrevne stråledosis kan genindgives sikkert.
• Patienter, der ikke er kommet sig over bivirkninger på grund af tidligere anti-cancerterapi (dvs. har resterende toksicitet > Common Terminology Criteria for Adverse Events [CTCAE] grad 1) med undtagelse af alopeci
• Patienter, der tidligere har modtaget immunterapi

• Patienter med ubehandlet/ukontrolleret centralnervesystem (CNS)/leptomeningeal sygdom. Patienter med asymptomatisk, behandlet CNS-sygdom er berettiget, hvis den behandlende læge fastslår, at øjeblikkelig CNS-specifik behandling ikke er påkrævet, og det er usandsynligt, at det er nødvendigt under den første behandlingscyklus, og følgende kriterier er opfyldt:

  • Radiografisk demonstration af klinisk stabilitet efter afslutning af CNS-styret behandling og ingen tegn på midlertidig progression mellem afslutningen af ​​CNS-styret behandling og screening-radiografisk undersøgelse udført >= 4 uger fra afslutning af strålebehandling og >= 2 uger efter seponering af kortikosteroider
  • Ingen stereotaktisk stråling eller helhjernestråling inden for 28 dage før randomisering

• Patienter med aktiv autoimmun sygdom, der kræver systemiske kortikosteroider, der er større end det, der svarer til prednison 10 mg dagligt, inklusive, men ikke begrænset til: systemisk lupus erythematosus, reumatoid arthritis, inflammatorisk tarmsygdom, colitis, vaskulær trombose forbundet med antiphospholipidsyndrom, Wegeners syndrom, granulomatose, Sjogren's syndrom, Belljogren's syndrom parese, Guillain-Barre syndrom, multipel sklerose, autoimmun skjoldbruskkirtelsygdom, vaskulitis eller glomerulonefritis, med følgende undtagelser:

  • Patienter med en anamnese med autoimmun hypothyroidisme på en stabil dosis af thyreoideaerstatningshormon er kvalificerede
  • Patienter med kontrolleret type 1-diabetes mellitus på et stabilt insulinregime er kvalificerede
  • Patienter med eksem, psoriasis, lichen simplex chronicus af vitiligo med kun dermatologiske manifestationer, som kun kræver topikale steroider med lav styrke (f.eks. hydrocortison 2,5 %, hydrocortisonbutyrat 0,1 %, fluocinolon 0,01 %, desonid alclometas 0,05 %, desonid 0,05 % propionat 0,05 %)

• Patienter, der modtager behandling med systemisk immunsuppressiv medicin (herunder, men ikke begrænset til, prednison, cyclophosphamid, azathioprin, methotrexat, thalidomid og antitumor-nekrosefaktor [TNF]-midler) inden for 6 uger, skal seponere disse lægemidler ved behandling med M3814 og behandling med avelumab14. dag 7, med undtagelse af:

  • Patienter med aktiv autoimmun sygdom behandlet med systemiske kortikosteroider mindre end hvad der svarer til prednison 10 mg dagligt
  • Patienter, der har modtaget akut, lavdosis, systemisk immunsuppressiv medicin (f.eks. en engangsdosis af dexamethason mod kvalme)
  • Brugen af ​​inhalerede kortikosteroider og mineralokortikoider (f.eks. fludrocortison) til patienter med ortostatisk hypotension og binyrebarkinsufficiens
• Patienter, der tidligere har gennemgået solid organ- eller knoglemarvstransplantation med undtagelse af patienter med tidligere nyretransplantation, for hvem dialyse kan anvendes i tilfælde af transplantatafstødning
• Patienter med ukontrolleret interkurrent sygdom (f.eks. inklusive men ikke begrænset til ukontrolleret hypertension [HTN] [systolisk blodtryk (BP) > 150, diastolisk BP > 100], symptomatisk kongestiv hjertesvigt [CHF], ustabil angina pectoris, iskæmisk myokardieinfarkt [ MI] inden for 6 måneder, hjertearytmi, nyligt forbigående iskæmisk anfald [TIA eller cerebrovaskulær ulykke (CVA)]) inden for 6 måneder
• Patienter med alvorlig aktiv infektion inden for 4 uger før indskrivning (f. kræver hospitalsindlæggelse og/eller intravenøs [IV] antibiotika), tegn/symptomer på infektion inden for 2 uger før indskrivning, eller i øjeblikket modtager oral eller IV antibiotika til behandling af infektion. Patienter, der får profylaktisk antibiotika, er berettigede
• Patienter med kendt kronisk hepatitis B-virus (HBV)-infektion skal have en upåviselig viral belastning på suppressiv behandling, hvis det er indiceret. Patienter med kendt kronisk hepatitis C (HCV)-infektion skal være blevet behandlet og helbredt. Patienter, der i øjeblikket er i kurativ behandling, er kvalificerede, hvis de har en upåviselig HCV-virusbelastning

• Patienter med kendt human immundefektvirus (HIV) er tilladt i undersøgelse, forudsat at de har:

  • Et stabilt regime af højaktiv antiretroviral terapi (HAART)
  • Intet krav om samtidige antibiotika eller svampedræbende midler til forebyggelse af opportunistisk infektion
  • Et CD4-tal over 250 celler/mcL
  • En ikke-detekterbar HIV-virusbelastning på standard polymerasekædereaktion (PCR)-baseret test
• Patienter med anamnese med idiopatisk lungefibrose, pneumonitis (inklusive lægemiddelinduceret), organiserende lungebetændelse (f.eks. bronchiolitis obliterans, kryptogene organiserende lungebetændelse) eller tegn på aktiv pneumonitis ved screening af thorax-computertomografi (CT) scanning
• Patienter med kendt samtidig malignitet, som forventes at kræve aktiv behandling inden for to år, eller som kan interferere med fortolkningen af ​​denne undersøgelses effekt og sikkerhedsresultater efter den behandlende investigator. Overfladisk blærekræft, non-melanom hudkræft og lavgradig prostatacancer, der ikke kræver cytotoksisk behandling, bør ikke udelukke deltagelse i dette forsøg. Patienter med kronisk lymfatisk leukæmi (CLL) kan blive indskrevet, hvis de ikke har behov for aktiv kemoterapi, og deres hæmatologiske, nyre- og leverfunktion opfylder tidligere nævnte kriterier
• Patienter med psykiatrisk sygdom/sociale situationer, der ville begrænse overholdelse af studiekrav
• Anamnese med allergiske reaktioner tilskrevet forbindelser med lignende kemisk eller biologisk sammensætning som M3814 eller avelumab
• Patienter, der ikke er i stand til at seponere medicin eller stoffer, der er potente hæmmere, inducere eller følsomme substrater af CYP3A4/5 eller CYP2C19 før start af M3814 og avelumab på dag 7, er ikke egnede. Medicin eller stoffer, der er stærke hæmmere af CYP3A4/5 eller CYP2C19, skal seponeres mindst 1 uge før første M3814-dosis. Stærke inducere af CYP3A4/5 eller CYP2C19 skal stoppes mindst 3 uger før den første dosis. Lægemidler, der hovedsageligt metaboliseres af CYP3A med et snævert terapeutisk indeks som vurderet af investigator, skal stoppe mindst 1 dag før første M3814-dosis. Fordi listerne over disse midler konstant ændrer sig, er det vigtigt regelmæssigt at konsultere en hyppigt opdateret medicinsk reference. Som en del af procedurerne for tilmelding/informeret samtykke vil patienten blive vejledt om risikoen for interaktioner med andre midler, og hvad man skal gøre, hvis der skal ordineres ny medicin, eller hvis patienten overvejer en ny håndkøbsmedicin eller urteprodukt. Avelumabs primære eliminationsmekanisme er proteolytisk nedbrydning, så der er ingen kontraindiceret medicin med hensyn til avelumab
• Patienter, der ikke kan seponere samtidige protonpumpehæmmere (PPI'er) før start af M3814 og avelumab. Disse skal seponeres >= 5 dage før undersøgelsesbehandling. Patienter behøver ikke at seponere calciumcarbonat. H2-blokkere er tilladt, forudsat at de tages mindst 2 timer efter M3814-dosis
• Patienter, der får sorivudin eller andre kemisk beslægtede analoger (såsom brivudin), og som ikke er i stand til at seponere før start af M3814 og avelumab, er udelukket
• Gravide og ammende kvinder er udelukket fra denne undersøgelse, fordi M3814 og avelumab er midler med potentiale for teratogene eller abortfremkaldende virkninger. Da der er en ukendt, men potentiel risiko for uønskede hændelser hos ammende spædbørn sekundært til moderens behandling med M3814 og avelumab, bør amningen ophøre, hvis moderen behandles med M3814 og avelumab
• Patienter, der har modtaget levende vaccination inden for 30 dage før undersøgelsen