Тестирование комбинации нового противоракового препарата пепосертиб с авелумабом и лучевой терапией при распространенных/метастатических солидных опухолях и злокачественных новообразованиях гепатобилиарной системы

Критерии включения:

• ФАЗА 1: Пациенты должны иметь гистологически подтвержденную метастатическую или местно-распространенную нерезектабельную солидную опухоль, которая прогрессировала во время или после доступного стандартного лечения или для которого не существует приемлемого стандарта лечения, или при котором пациент отказывается от стандартного лечения (каждый пациент, который отказывается от стандартной терапии, будет задокументирован в форме истории болезни)
• ФАЗА 2: Пациенты должны иметь гистологически подтвержденную метастатическую или местно-распространенную нерезектабельную холангиокарциному/карциному желчного пузыря, которая прогрессировала по крайней мере на 1 предшествующем стандартном лечении или для которого не существует приемлемого стандарта лечения, или при котором пациент отказывается от стандартного лечения. терапия (каждый пациент, который отказывается от стандартного лечения, будет задокументирован в форме истории болезни)

• Возраст >= 18 лет

  • Поскольку в настоящее время нет данных о дозировке или нежелательных явлениях при использовании M3814 в комбинации с авелумабом у пациентов младше 18 лет.
• Статус эффективности Восточной кооперативной онкологической группы (ECOG) = < 2 (Karnofsky >= 60%)
• Пациенты с по крайней мере 1 основным очагом поражения, которым показано паллиативное лучевое лечение (включая, помимо прочего, контроль боли и/или симптомов, профилактику осложнений, связанных с заболеванием, и сохранение функции органа). Предпочтительны поражения легких и печени, хотя после обсуждения с главным исследователем исследования (PI) могут быть рассмотрены альтернативные поражения. До 2 поражений могут быть рассмотрены для облучения при условии, что по крайней мере 1 поражение получит исследуемое лечение общей дозой 60 Гр.
• Пациенты с поддающимся измерению поражением по крайней мере по 1 критерию оценки ответа при солидных опухолях (RECIST) (необлученные) (определяются как точно измеренные по крайней мере в одном измерении, с самым большим диаметром, который должен быть зарегистрирован для неузловых поражений, и с самым коротким диаметром для узловые поражения). Измеримый определяется как не менее 10 мм в наибольшем диаметре для солидных опухолей, не менее 15 мм в наименьшем диаметре для лимфатических узлов.
• Пациенты должны быть готовы пройти свежую биопсию на исходном уровне (в отличие от использования архивной ткани), в случае, если их исходная ткань была получена более чем за 12 месяцев до включения в исследование и/или они рандомизированы для мультиплексного анализа ИФА гамма-H2AX pNBS1.
• Абсолютное количество нейтрофилов (АНЧ) >= 1500/мкл
• Количество тромбоцитов >= 100 000/мкл
• Гемоглобин >= 9,0 г/дл

• Креатинин сыворотки = < 1,5 x верхний предел нормы (ВГН) ИЛИ расчетный клиренс креатинина сыворотки (скорость клубочковой фильтрации [СКФ] может использоваться вместо креатинина или клиренса креатинина) >= 60 мл/мин для участников с уровнем креатинина > 1,5 x институциональная ВГН

  • Рассчитайте клиренс креатинина сыворотки, используя стандартную формулу Кокрофта-Голта.

• Общий билирубин сыворотки = < 1,5 x ВГН или прямой билирубин = < ВГН для участников с общим билирубином > 1,5 x ВГН

  • Пациенты с известной болезнью Жильбера с уровнем билирубина в сыворотке < 3 x ULN подходят.
• Аспартатаминотрансфераза (АСТ) (сывороточная глутамат-оксалоуксусная трансаминаза [SGOT]) и аланинаминотрансфераза (АЛТ) (сывороточная глутамат-пируваттрансаминаза [SGPT]) = < 2,5 x ULN или = < 5,0 x ULN для пациентов с гепатобилиарными опухолями / метастазами в печень
• Альбумин >= 2,8 г/л

• Международное нормализованное отношение (МНО) или протромбиновое время (ПВ) или активированное частичное тромбопластиновое время (аЧТВ) = < 1,5 x ВГН

  • Это относится только к пациентам, не получающим терапевтические антикоагулянты; пациенты, получающие терапевтические антикоагулянты, должны получать стабильную дозу
• Участники должны иметь возможность глотать и удерживать пероральные лекарства и не иметь каких-либо клинически значимых желудочно-кишечных аномалий, которые могут повлиять на всасывание.
• Женщины-пациентки детородного возраста должны иметь отрицательный результат теста мочи или сыворотки на беременность в течение 72 часов до получения первой дозы исследуемого препарата. Если анализ мочи положительный или не может быть подтвержден как отрицательный, потребуется сывороточный тест на беременность. Воздействие M3814 и авелумаба на развивающийся плод человека неизвестно, и существует возможность тератогенного или абортивного действия. По этой причине женщины и мужчины детородного возраста должны дать согласие на использование адекватной контрацепции (гормональный или барьерный метод контроля над рождаемостью; воздержание) до включения в исследование, в течение всего периода лечения и в течение 6 месяцев после завершения M3814 и введения авелумаба. Если женщина забеременеет или подозревает, что она беременна, когда она или ее партнер участвуют в этом исследовании, она должна немедленно сообщить об этом своему лечащему врачу. Поскольку существует неизвестный, но потенциальный риск нежелательных явлений у грудных детей, вторичных по отношению к лечению матери M3814 и авелумабом, грудное вскармливание следует прекратить, если мать получает лечение M3814 и авелумабом.
• Способность понимать и готовность подписать письменный документ информированного согласия. Участники с ограниченной способностью принимать решения (IDMC), у которых есть близкий опекун или законный представитель (LAR) и / или член семьи, также будут иметь право на участие.

Критерий исключения:

• Пациенты, которые прошли химиотерапию, радикальную лучевую терапию, биологическую терапию рака или исследуемый агент/устройство в течение 21 дня после первой запланированной дозы исследуемой терапии (в течение 14 дней для паллиативного облучения). Ранее облученные поражения могут быть подвергнуты повторному облучению при условии прогрессирования заболевания в облученном поражении и возможности безопасного повторного введения предписанной дозы облучения.
• Пациенты, которые не оправились от нежелательных явлений из-за предшествующей противоопухолевой терапии (т. е. имеют остаточную токсичность > Общей терминологии критериев нежелательных явлений [CTCAE] степени 1), за исключением алопеции.
• Пациенты, ранее получавшие иммунотерапию

• Пациенты с нелеченым/неконтролируемым заболеванием центральной нервной системы (ЦНС)/лептоменингеальным заболеванием. Пациенты с бессимптомным, пролеченным заболеванием ЦНС имеют право на участие, если лечащий врач определяет, что немедленное специфическое лечение ЦНС не требуется и вряд ли потребуется в течение первого цикла терапии, и выполняются следующие критерии:

  • Рентгенологическая демонстрация клинической стабильности после завершения терапии, направленной на ЦНС, и отсутствие признаков промежуточного прогрессирования между завершением терапии, направленной на ЦНС, и скрининговым рентгенографическим исследованием, проведенным >= 4 недель после завершения лучевой терапии и >= 2 недель после прекращения приема кортикостероидов.
  • Отсутствие стереотаксического облучения или облучения всего мозга в течение 28 дней до рандомизации

• Пациенты с активным аутоиммунным заболеванием, требующие системных кортикостероидов, превышающих эквивалент преднизона 10 мг в день, включая, помимо прочего: системную красную волчанку, ревматоидный артрит, воспалительное заболевание кишечника, колит, тромбоз сосудов, связанный с антифосфолипидным синдромом, гранулематоз Вегенера, синдром Шегрена, синдром Белла. паралич, синдром Гийена-Барре, рассеянный склероз, аутоиммунное заболевание щитовидной железы, васкулит или гломерулонефрит, за следующими исключениями:

  • Пациенты с аутоиммунным гипотиреозом в анамнезе, получающие стабильную дозу заместительного гормона щитовидной железы, имеют право на участие.
  • Пациенты с контролируемым сахарным диабетом 1 типа, получающие стабильный режим инсулинотерапии, имеют право на участие.
  • Пациенты с экземой, псориазом, простым хроническим лишаем или витилиго только с дерматологическими проявлениями, которым требуются только местные стероиды низкой активности (например, гидрокортизон 2,5%, гидрокортизона бутират 0,1%, флуоцинолон 0,01%, дезонид 0,05%, алклометазона дипропионат 0,05%), подходят

• Пациенты, получающие лечение системными иммунодепрессантами (включая, помимо прочего, преднизолон, циклофосфамид, азатиоприн, метотрексат, талидомид и агенты против фактора некроза опухоли [ФНО]) в течение 6 недель, должны прекратить прием этих препаратов до начала приема M3814 и авелумаба. 7 день, за исключением:

  • Пациенты с активным аутоиммунным заболеванием, получающие системные кортикостероиды в дозе менее 10 мг в день, эквивалентной преднизолону.
  • Пациенты, получившие острые низкие дозы системных иммунодепрессантов (например, однократная доза дексаметазона от тошноты)
  • Применение ингаляционных кортикостероидов и минералокортикоидов (например, флудрокортизона) у пациентов с ортостатической гипотензией и адренокортикальной недостаточностью
• Пациенты, перенесшие ранее трансплантацию паренхиматозных органов или костного мозга, за исключением пациентов с трансплантацией почки в анамнезе, которым может быть назначен диализ в случае отторжения трансплантата.
• Пациенты с неконтролируемым интеркуррентным заболеванием (например, включая, помимо прочего, неконтролируемую артериальную гипертензию [АГ] [систолическое артериальное давление (АД) > 150, диастолическое АД > 100], симптоматическую застойную сердечную недостаточность [ЗСН], нестабильную стенокардию, ишемический инфаркт миокарда. ИМ] в течение 6 мес, сердечная аритмия, недавняя транзиторная ишемическая атака [ТИА или нарушение мозгового кровообращения (ЦВС)]) в течение 6 мес
• Пациенты с серьезной активной инфекцией в течение 4 недель до включения в исследование (например, требующие госпитализации и/или внутривенного [в/в] введения антибиотиков), признаки/симптомы инфекции в течение 2 недель до регистрации или в настоящее время получающие пероральные или в/в антибиотики для лечения инфекции. Пациенты, получающие профилактическую антибиотикотерапию, имеют право
• Пациенты с известной хронической инфекцией вируса гепатита В (HBV) должны иметь неопределяемую вирусную нагрузку при супрессивной терапии, если это показано. Пациенты с известной хронической инфекцией гепатита С (ВГС) должны пройти лечение и вылечиться. Пациенты, которые в настоящее время находятся на радикальном лечении, имеют право на участие, если у них неопределяемая вирусная нагрузка ВГС.

• Пациенты с установленным вирусом иммунодефицита человека (ВИЧ) допускаются к исследованию при наличии у них:

  • Стабильный режим высокоактивной антиретровирусной терапии (ВААРТ)
  • Нет необходимости в одновременном назначении антибиотиков или противогрибковых препаратов для профилактики оппортунистических инфекций.
  • Количество CD4 выше 250 клеток/мкл
  • Неопределяемая вирусная нагрузка ВИЧ при стандартном тестировании на основе полимеразной цепной реакции (ПЦР)
• Пациенты с идиопатическим легочным фиброзом, пневмонитом (в том числе вызванным лекарствами), организующейся пневмонией (например, облитерирующим бронхиолитом, криптогенной организующейся пневмонией) или признаками активного пневмонита при скрининговой компьютерной томографии (КТ) органов грудной клетки.
• Пациенты с известным сопутствующим злокачественным новообразованием, которое, как ожидается, потребует активного лечения в течение двух лет или может повлиять на интерпретацию результатов эффективности и безопасности этого исследования, по мнению лечащего исследователя. Поверхностный рак мочевого пузыря, немеланомный рак кожи и рак предстательной железы низкой степени злокачественности, не требующий цитотоксической терапии, не должны исключать участие в этом исследовании. Пациенты с хроническим лимфолейкозом (ХЛЛ) могут быть включены в исследование, если им не требуется активная химиотерапия и их гематологическая, почечная и печеночная функции соответствуют ранее упомянутым критериям.
• Пациенты с психическими заболеваниями/социальными ситуациями, которые ограничивают соблюдение требований исследования
• Аллергические реакции в анамнезе, связанные с соединениями, аналогичными по химическому или биологическому составу M3814 или авелумабу.
• Пациенты, которые не могут прекратить прием лекарств или веществ, являющихся мощными ингибиторами, индукторами или чувствительными субстратами CYP3A4/5 или CYP2C19, до начала приема M3814 и авелумаба на 7-й день, не допускаются. Лекарства или вещества, которые являются сильными ингибиторами CYP3A4/5 или CYP2C19, должны быть прекращены по крайней мере за 1 неделю до первой дозы M3814. Сильные индукторы CYP3A4/5 или CYP2C19 должны быть остановлены по крайней мере за 3 недели до первой дозы. Препараты, в основном метаболизирующиеся CYP3A, с узким терапевтическим индексом, по мнению исследователя, должны быть остановлены по крайней мере за 1 день до первой дозы M3814. Поскольку списки этих агентов постоянно меняются, важно регулярно обращаться к часто обновляемому медицинскому справочнику. В рамках процедур регистрации/получения информированного согласия пациента проконсультируют о риске взаимодействия с другими агентами, а также о том, что делать, если необходимо назначить новые лекарства или если пациент подумывает о новом безрецептурном лекарстве или растительный продукт. Основным механизмом элиминации авелумаба является протеолитическая деградация, поэтому противопоказаний к авелумабу нет.
• Пациенты, которые не могут отменить одновременный прием ингибиторов протонной помпы (ИПП) до начала приема M3814 и авелумаба. Их необходимо прекратить >= за 5 дней до исследуемого лечения. Пациентам не нужно прекращать прием карбоната кальция. Блокаторы Н2 разрешены при условии их приема не менее чем через 2 часа после приема М3814.
• Исключаются пациенты, получающие соривудин или любые химически родственные аналоги (например, бривудин) и не способные прекратить прием препарата до начала приема M3814 и авелумаба.
• Беременные и кормящие женщины исключены из этого исследования, поскольку M3814 и авелумаб являются агентами с потенциальным тератогенным или абортивным эффектом. Поскольку существует неизвестный, но потенциальный риск нежелательных явлений у грудных детей, вторичных по отношению к лечению матери M3814 и авелумабом, грудное вскармливание следует прекратить, если мать получает лечение M3814 и авелумабом.
• Пациенты, получившие живую вакцинацию в течение 30 дней до исследования