うつ病のシナプス可塑性に対するケタミン治療効果

うつ病は、世界的に障害の主な原因です (1, 2)。 大うつ病性障害 (MDD) に苦しむ患者の 3 分の 1 から 2 分の 1 は、複数回の抗うつ薬試験の後でも寛解に達しません (3)。 ケタミンは、一般的に使用される FDA 承認の麻酔薬であり、非競合的な N-メチル-D-アスパラギン酸 (NMDA) グルタミン酸受容体拮抗薬です。 最近のランダム化試験では、ケタミンの麻酔下用量が、MDDおよび双極性うつ病の個人に急速な抗うつ効果および抗自殺念慮効果をもたらすことを示しています（（9）で概説）。 現在の FDA 承認の抗うつ薬とは対照的に、ケタミンは投与後、数週間ではなく数時間で抗うつ効果を発揮します。 これらの有望な発見にもかかわらず、ケタミン治療の主な制限は、治療を受けた人の約 50% でしか抗うつ反応が得られないことです。 さらに、ケタミンの臨床的有用性は、その急性の解離性副作用、単剤療法としての 1 ～ 2 週間の作用持続時間、中毒性の可能性、および認知と間質性膀胱炎に関連する長期的な安全性の懸念によって制限されます (9-11)。 一部の個人にとってのケタミンの大きな利点とこれらの重要な制限を考えると、ケタミンの抗うつ効果に関する精密医療研究戦略を開発することは、A) ケタミンの作用機序を解明し、より安全な薬の開発を進めるために、科学的および臨床的に多大な利益をもたらす可能性があります。代替薬剤および B) ケタミンに対する治療結果を予測するバイオマーカーを特定します。これは、個人レベルでの有効性の可能性に基づいて患者を治療に適合させるために使用できます。

うつ病の脳萎縮の証拠があります: うつ病患者の前頭前皮質 (PFC) と海馬 (HC) で灰白質の量が減少します (12)。 うつ病の死後研究では、シナプス機能に関連するいくつかの遺伝子の発現が低く、背外側 PFC のシナプス数が減少していることが示されています (13)。 うつ病の危険因子である慢性ストレスは、HC および PFC における神経細胞の萎縮および樹状突起棘の喪失を引き起こします (14, 15)。 げっ歯類での前臨床研究は、ケタミンが、特に脳内の新しい樹状突起棘シナプスの形成を通じて、ニューロンの萎縮を逆転させることにより、抗うつ効果を発揮する可能性があることを示唆しています. げっ歯類では、ケタミンは、ラパマイシンの機械的標的 (mTOR) および脳由来神経栄養因子 (BDNF) の刺激を介して急速なシナプス形成を誘導し、慢性的なストレス誘発性神経萎縮を逆転させます (4-7)。

最近開発された研究ツールは、人間の生体内でのシナプス密度の検査を可能にします。 [11C]UCB-J は、シナプス小胞糖タンパク質 2A (SV2A) (16, 17) に特異的な PET 放射性トレーサーであり、ヒトの脳における in vivo でのシナプス密度の定量的尺度を提供します。 最近の PET イメージングのパイロット研究では、健康なボランティアと比較して、現在 MDD を患っている個人の PFC における [11C]UCB-J 結合が低いことが特定され、このシナプス密度バイオマーカーがうつ病の疾患関連プロセスを定量化する可能性があるという初期の証拠が得られました (18)。 さらに、[11C]UCB-J を使用した PET イメージングは​​、この研究で関心のある脳領域でわずか 4 ～ 5% の絶対的な再テストの変動性で、優れた再テストの信頼性を示し (19)、縦方向の研究のための優れたツールとなっています。治療介入の効果の。 したがって、うつ病患者のシナプス密度を直接定量化し、ケタミンによる治療によって地域固有の方法でシナプス密度が増加するかどうかを調査することを提案します。 さらに、ケタミンの持続的な抗うつ効果のメディエーターとして、および治療結果の予測因子として、シナプス密度を調べます。 2週間にわたって投与されたケタミンの4回の連続静脈内注入の前後に、PETイメージングを使用してシナプス密度を定量化します。 研究への参加には、ニューヨーク州立精神医学研究所での約 3 週間の入院が無料で含まれます。