Ketaminbehandlingseffekter på synaptisk plasticitet vid depression

Depression är den vanligaste orsaken till funktionshinder globalt (1, 2). En tredjedel till hälften av patienter som lider av egentlig depression (MDD) uppnår inte remission även efter flera antidepressiva prövningar (3). Ketamin är en allmänt använd FDA-godkänd bedövningsmedel och icke-konkurrerande N-metyl-D-aspartat (NMDA) glutamatreceptorantagonist. Nyligen genomförda randomiserade studier visar att subanestetiska doser av ketamin leder till snabba effekter av antidepressiva och antisuicidala tankar hos individer med MDD och bipolär depression (recensionerad i (9)). I motsats till nuvarande FDA-godkända antidepressiva medel, utövar ketamin antidepressiva effekter i timmar, snarare än veckor, efter administrering. Trots dessa lovande fynd är en viktig begränsning av ketaminbehandling att den endast ger ett antidepressivt svar hos cirka 50 % av de behandlade. Dessutom begränsas ketamins kliniska användbarhet av dess akuta dissociativa biverkningar, en till två veckors verkan som monoterapi, dess beroendeframkallande potential och långsiktiga säkerhetsproblem relaterade till kognition och interstitiell cystit (9-11). Med tanke på de stora fördelarna med ketamin för vissa individer, men ändå dessa viktiga begränsningar, kan utveckling av en precisionsmedicinforskningsstrategi för ketamins antidepressiva effekter vara av enorma vetenskapliga och kliniska fördelar, för att A) belysa ketamins verkningsmekanism, för att främja utvecklingen av säkrare alternativa medel och B) identifiera biomarkörer som förutsäger behandlingsresultat för ketamin, som kan användas för att matcha patienter till behandling baserat på sannolikheten för effektivitet på individnivå.

Det finns tecken på hjärnatrofi vid depression: volymen av grå substans minskar i den prefrontala cortex (PFC) och i hippocampus (HC) hos deprimerade individer (12). Postmortemstudier vid depression visar lågt uttryck av flera gener relaterade till synaptisk funktion och minskat synapsantal i den dorsolaterala PFC (13). Kronisk stress, en riskfaktor för depression, utlöser neuronal atrofi och dendritisk ryggradsförlust i HC och PFC (14, 15). Prekliniskt arbete hos gnagare tyder på att ketamin kan utöva antidepressiva effekter genom att vända neuronal atrofi, särskilt genom bildandet av nya dendritiska ryggradssynapser i hjärnan. Hos gnagare inducerar ketamin snabb synaptogenes via stimulering av det mekanistiska målet för rapamycin (mTOR) och hjärnhärledd neurotrofisk faktor (BDNF), vilket leder till en vändning av kronisk, stressinducerad neuronal atrofi (4-7).

Ett nyligen utvecklat forskningsverktyg möjliggör undersökning av synaptisk densitet in vivo hos människor. [11C]UCB-J är ett PET-radiospårämne som är specifikt för synaptisk vesikelglykoprotein 2A (SV2A) (16, 17), vilket ger ett kvantitativt mått på synaptisk densitet in vivo i hjärnan hos människor. En nyligen genomförd PET-avbildningpilotstudie identifierade låg [11C]UCB-J-bindning i PFC hos individer med nuvarande MDD jämfört med friska frivilliga, vilket ger tidiga bevis för att denna synaptiska densitetsbiomarkör kan kvantifiera en sjukdomsrelevant process vid depression (18). Dessutom visar PET-avbildning med [11C]UCB-J enastående test-omtest-tillförlitlighet, med absolut test-retest-variabilitet på endast 4-5 % i hjärnregioner av intresse i denna studie (19), vilket gör det till ett enastående verktyg för longitudinella studier av effekterna av behandlingsinsatser. Vi föreslår därför att direkt kvantifiera synaptisk densitet hos deprimerade patienter för att undersöka om den ökar vid behandling med ketamin på ett regionalt specifikt sätt. Dessutom kommer vi att undersöka synaptisk densitet som en mediator av de ihållande antidepressiva effekterna av ketamin och som en prediktor för behandlingsresultat. Vi kommer att kvantifiera synaptisk densitet med PET-avbildning före och efter en kur med 4 sekventiella intravenösa infusioner av ketamin administrerade under en tvåveckorsperiod. Studiedeltagande innebär en slutenvård på cirka tre veckor vid New York State Psychiatric Institute utan kostnad.