Ketaminbehandlingseffekter på synaptisk plastisitet ved depresjon

Depresjon er den ledende årsaken til funksjonshemming globalt (1, 2). En tredjedel til halvparten av pasienter som lider av alvorlig depressiv lidelse (MDD) oppnår ikke remisjon selv etter flere antidepressiva studier (3). Ketamin er en ofte brukt FDA-godkjent bedøvelsesmiddel og ikke-konkurrerende N-metyl-D-aspartat (NMDA) glutamatreseptorantagonist. Nylige randomiserte studier viser at subanestetiske doser av ketamin fører til raske antidepressiva og antisuicidale tanker hos personer med MDD og bipolar depresjon (gjennomgått i (9)). I motsetning til nåværende FDA-godkjente antidepressiva, utøver ketamin antidepressive effekter i timer, i stedet for uker, etter administrering. Til tross for disse lovende funnene, er en sentral begrensning ved ketaminbehandling at den bare gir en antidepressiv respons hos omtrent 50 % av de behandlede. I tillegg er ketamins kliniske nytte begrenset av dets akutte dissosiative bivirkninger, en til to ukers virkningsvarighet som monoterapi, dets vanedannende potensial og langsiktige sikkerhetsproblemer knyttet til kognisjon og interstitiell cystitt (9-11). Gitt den store fordelen med ketamin for noen individer, men likevel disse nøkkelbegrensningene, kan utvikling av en presisjonsmedisinsk forskningsstrategi for ketamins antidepressive effekter være av enorm vitenskapelig og klinisk fordel, for å A) belyse ketamins virkningsmekanisme, for å fremme utviklingen av sikrere alternative midler og B) identifisere biomarkører som forutsier behandlingsresultat for ketamin, som kan brukes til å matche pasienter til behandling basert på sannsynligheten for effektivitet på individnivå.

Det er bevis på hjerneatrofi ved depresjon: Gråstoffvolumet er redusert i prefrontal cortex (PFC) og i hippocampus (HC) hos deprimerte individer (12). Postmortem-studier ved depresjon viser lav ekspresjon av flere gener relatert til synaptisk funksjon og redusert synapsetall i dorsolateral PFC (13). Kronisk stress, en risikofaktor for depresjon, utløser neuronal atrofi og dendritisk ryggradstap i HC og PFC (14, 15). Preklinisk arbeid hos gnagere antyder at ketamin kan ha antidepressive effekter ved å reversere nevronal atrofi, spesielt gjennom dannelsen av nye dendritiske ryggradssynapser i hjernen. Hos gnagere induserer ketamin rask synaptogenese via stimulering av det mekanistiske målet for rapamycin (mTOR) og hjerneavledet nevrotrofisk faktor (BDNF), noe som fører til en reversering av kronisk, stressindusert nevronal atrofi (4-7).

Et nylig utviklet forskningsverktøy gjør det mulig å undersøke synaptisk tetthet in vivo hos mennesker. [11C]UCB-J er en PET-radiotracer som er spesifikk for synaptisk vesikkelglykoprotein 2A (SV2A) (16, 17), og gir et kvantitativt mål på synaptisk tetthet in vivo i hjernen hos mennesker. En fersk PET-avbildningpilotstudie identifiserte lav [11C]UCB-J-binding i PFC hos individer med nåværende MDD sammenlignet med friske frivillige, og ga tidlig bevis på at denne synaptiske tetthetsbiomarkøren kan kvantifisere en sykdomsrelevant prosess ved depresjon (18). Videre viser PET-avbildning med [11C]UCB-J enestående test-retest-pålitelighet, med absolutt test-retest-variabilitet på bare 4-5 % i hjerneregioner av interesse i denne studien (19), noe som gjør det til et fremragende verktøy for longitudinelle studier av effektene av behandlingsintervensjoner. Vi foreslår derfor å direkte kvantifisere synaptisk tetthet hos deprimerte pasienter for å undersøke om den økes ved behandling med ketamin på en regionalt spesifikk måte. Videre vil vi undersøke synaptisk tetthet som en mediator for de vedvarende antidepressive effektene av ketamin og som en prediktor for behandlingsresultat. Vi vil kvantifisere synaptisk tetthet ved hjelp av PET-avbildning før og etter et kurs med 4 sekvensielle intravenøse infusjoner av ketamin administrert over en to-ukers periode. Studiedeltakelse innebærer et døgnopphold på cirka tre uker ved New York State Psychiatric Institute uten kostnad.