Ketaminbehandlingseffekter på synaptisk plasticitet ved depression

Depression er den førende årsag til handicap globalt (1, 2). En tredjedel til halvdelen af ​​patienter, der lider af svær depressiv lidelse (MDD), opnår ikke remission, selv efter flere antidepressive forsøg (3). Ketamin er en almindeligt anvendt FDA-godkendt bedøvelsesmiddel og ikke-konkurrerende N-methyl-D-aspartat (NMDA) glutamatreceptorantagonist. Nylige randomiserede forsøg viser, at subanæstetiske doser af ketamin fører til hurtige antidepressive og antisuicidale virkninger hos personer med MDD og bipolar depression (gennemgået i (9)). I modsætning til nuværende FDA-godkendte antidepressiva, udøver ketamin antidepressive virkninger i timer, snarere end uger, efter administration. På trods af disse lovende resultater er en vigtig begrænsning ved ketaminbehandling, at den kun giver et antidepressivt respons hos cirka 50 % af de behandlede. Derudover er ketamins kliniske anvendelighed begrænset af dets akutte dissociative bivirkninger, en til to ugers virkningsvarighed som monoterapi, dets vanedannende potentiale og langsigtede sikkerhedsproblemer relateret til kognition og interstitiel blærebetændelse (9-11). I betragtning af den store fordel ved ketamin for nogle individer, men alligevel disse nøglebegrænsninger, kan udvikling af en præcisionsmedicinsk forskningsstrategi for ketamins antidepressive virkninger være af enorm videnskabelig og klinisk fordel, for at A) belyse ketamins virkningsmekanisme for at fremme udviklingen af ​​sikrere alternative midler og B) identificere biomarkører, der forudsiger behandlingsresultater for ketamin, som kunne bruges til at matche patienter til behandling baseret på sandsynligheden for effektivitet på individniveau.

Der er tegn på hjerneatrofi ved depression: volumen af ​​gråt stof er reduceret i den præfrontale cortex (PFC) og i hippocampus (HC) hos deprimerede personer (12). Postmortem undersøgelser i depression viser lav ekspression af flere gener relateret til synaptisk funktion og nedsat synapseantal i den dorsolaterale PFC (13). Kronisk stress, en risikofaktor for depression, udløser neuronal atrofi og dendritisk rygsøjletab i HC og PFC (14, 15). Præklinisk arbejde hos gnavere tyder på, at ketamin kan udøve antidepressive virkninger ved at vende neuronal atrofi, specifikt gennem dannelsen af ​​nye dendritiske rygsøjlesynapser i hjernen. Hos gnavere inducerer ketamin hurtig synaptogenese via stimulering af det mekanistiske mål for rapamycin (mTOR) og hjerneafledt neurotrofisk faktor (BDNF), hvilket fører til en vending af kronisk, stress-induceret neuronal atrofi (4-7).

Et nyligt udviklet forskningsværktøj gør det muligt at undersøge synaptisk tæthed in vivo hos mennesker. [11C]UCB-J er en PET-radiotracer, der er specifik for synaptisk vesikelglycoprotein 2A (SV2A) (16, 17), hvilket giver et kvantitativt mål for synaptisk tæthed in vivo i hjernen hos mennesker. En nylig PET-billeddannelsespilotundersøgelse identificerede lav [11C]UCB-J-binding i PFC hos personer med aktuel MDD sammenlignet med raske frivillige, hvilket giver tidlige beviser for, at denne synaptiske tæthedsbiomarkør kan kvantificere en sygdomsrelevant proces i depression (18). Ydermere viser PET-billeddannelse med [11C]UCB-J enestående test-gentest-pålidelighed med en absolut test-gentest-variabilitet på kun 4-5 % i hjerneområder af interesse i denne undersøgelse (19), hvilket gør det til et fremragende værktøj til longitudinelle undersøgelser af effekterne af behandlingsinterventioner. Vi foreslår derfor direkte at kvantificere synaptisk tæthed hos deprimerede patienter for at undersøge, om den øges ved behandling med ketamin på en regionalt specifik måde. Desuden vil vi undersøge synaptisk tæthed som en mediator af de vedvarende antidepressive virkninger af ketamin og som en forudsigelse af behandlingsresultater. Vi vil kvantificere synaptisk tæthed ved hjælp af PET-billeddannelse før og efter et forløb med 4 sekventielle intravenøse infusioner af ketamin administreret over en to-ugers periode. Studiedeltagelse indebærer et døgnophold på cirka tre uger på New York State Psychiatric Institute uden omkostninger.