Efeitos do tratamento com cetamina na plasticidade sináptica na depressão

A depressão é a principal causa de incapacidade globalmente (1, 2). Um terço a metade dos pacientes que sofrem de transtorno depressivo maior (MDD) não atinge a remissão mesmo após vários ensaios antidepressivos (3). A cetamina é um anestésico aprovado pela FDA e um antagonista não competitivo do receptor de glutamato N-metil-D-aspartato (NMDA) comumente usado. Ensaios randomizados recentes demonstram que doses subanestésicas de cetamina levam a efeitos antidepressivos e de ideação antissuicida rápidos em indivíduos com TDM e depressão bipolar (revisado em (9)). Em contraste com os atuais antidepressivos aprovados pela FDA, a cetamina exerce efeitos antidepressivos em horas, em vez de semanas, após a administração. Apesar dessas descobertas promissoras, uma limitação importante do tratamento com cetamina é que ele produz apenas uma resposta antidepressiva em aproximadamente 50% dos tratados. Além disso, a utilidade clínica da cetamina é limitada por seus efeitos colaterais dissociativos agudos, uma duração de ação de uma a duas semanas como monoterapia, seu potencial viciante e preocupações de segurança de longo prazo relacionadas à cognição e cistite intersticial (9-11). Dado o profundo benefício da cetamina para alguns indivíduos, mas com essas limitações importantes, o desenvolvimento de uma estratégia de pesquisa em medicina de precisão para os efeitos antidepressivos da cetamina pode ser de grande benefício científico e clínico, a fim de: A) elucidar o mecanismo de ação da cetamina, para avançar no desenvolvimento de medicamentos mais seguros agentes alternativos e B) identificar biomarcadores que preveem o resultado do tratamento com cetamina, que podem ser usados ​​para combinar os pacientes com o tratamento com base na probabilidade de eficácia no nível individual.

Há evidências de atrofia cerebral na depressão: o volume da substância cinzenta é reduzido no córtex pré-frontal (PFC) e no hipocampo (HC) em indivíduos deprimidos (12). Estudos post mortem em depressão mostram baixa expressão de vários genes relacionados à função sináptica e diminuição do número de sinapses no PFC dorsolateral (13). Estresse crônico, um fator de risco para depressão, precipita atrofia neuronal e perda da coluna dendrítica em HC e PFC (14, 15). O trabalho pré-clínico em roedores sugere que a cetamina pode exercer efeitos antidepressivos revertendo a atrofia neuronal, especificamente através da formação de novas sinapses dendríticas no cérebro. Em roedores, a cetamina induz a sinaptogênese rápida por meio da estimulação do alvo mecanicista da rapamicina (mTOR) e do fator neurotrófico derivado do cérebro (BDNF), levando a uma reversão da atrofia neuronal crônica induzida pelo estresse (4-7).

Uma ferramenta de pesquisa desenvolvida recentemente permite o exame da densidade sináptica in vivo em humanos. [11C]UCB-J é um radiotraçador de PET que é específico para a glicoproteína 2A (SV2A) da vesícula sináptica (16, 17), fornecendo uma medida quantitativa da densidade sináptica in vivo no cérebro de humanos. Um recente estudo piloto de imagens PET identificou baixa ligação [11C]UCB-J no PFC de indivíduos com MDD atual em comparação com voluntários saudáveis, fornecendo evidências iniciais de que esse biomarcador de densidade sináptica pode quantificar um processo relevante para a doença na depressão (18). Além disso, a imagem PET com [11C]UCB-J apresenta excelente confiabilidade teste-reteste, com variabilidade teste-reteste absoluta de apenas 4-5% nas regiões cerebrais de interesse neste estudo (19), tornando-se uma excelente ferramenta para estudos longitudinais dos efeitos das intervenções terapêuticas. Portanto, propomos quantificar diretamente a densidade sináptica em pacientes deprimidos para investigar se ela é aumentada pelo tratamento com cetamina de maneira regionalmente específica. Além disso, examinaremos a densidade sináptica como um mediador dos efeitos antidepressivos sustentados da cetamina e como um preditor do resultado do tratamento. Vamos quantificar a densidade sináptica usando imagens de PET antes e depois de um curso de 4 infusões intravenosas sequenciais de cetamina administradas durante um período de duas semanas. A participação no estudo envolve uma internação de aproximadamente três semanas no Instituto Psiquiátrico do Estado de Nova York, sem nenhum custo.